Синтез и исследование новых амфифильных соединений на основе производных 3, 7-диазабициклононана (1105713), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Как следствие, основные сложности были не в проведениисинтеза, а в выделении из сложных реакционных смесей целевых соединений. Дляэтого использовался ЯМР-контроль за ходом реакций, и проводилось детальноеисследованиевыделенныхпродуктов.Впервыебылиподобраныхроматографические системы для идентификации и очистки полученных в ходесинтеза производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана с длинными заместителями.Еще одной особенностью в работе с соединениями, имеющими длинные алкильныерадикалы, явился тот факт, что из-за образования стойких эмульсий, методэкстракции оказался неприменимым.Ниже приведены основные схемы синтеза исследуемых соединений.441) Синтез 3,7-диацил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов3445-910112) Синтез 3,7-диалкил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов41213-173) Синтез 3,7-диалкил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов4181920454) Синтез 3,7-диалкил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов21: R=C12H2522: R=C16H3323243.1.1. Синтез 3,7-диацил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оновN,N‘-Диацилированные производные 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онаявляютсялегкодоступнымисоединениями,поэтомуисследования по модификации липидного бислоя начали именно с них.
Крометого, эти производные могут служить исходными соединениями для полученияпроизводныхN,N‘-диалкил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-олов,которые также могли бы представлять интерес в качестве молекулярныхпереключателей (см. ниже).Излитературыизвестно,диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оновчтонаиболеедляполученияудобнымявляется3,7-диацил-3,7ацилированиехлорангидридами или ангидридами соответствующих кислот 5,7-диметил-1,3диазаадамантан-6-она 4, который получается по реакции Манниха. Механизмобразования соединения 4 подробно обсуждается в литературном обзоре (см. стр.16).
Из двух ацилирующих агентов нами был выбран хлорангидрид, так как при егоиспользовании образуется легко удаляемый побочный продукт – хлористый46метилен. Для исключения процессов гидролиза реакцию проводили в абсолютномхлороформе.45-9Таблица 1. Выходы соединений 5-9.Соединениевыход, %R5C6H13756C10H21607C13H27528C14H29789C15H3181Серия 3,7-диацил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов была синтезированас хорошими выходами (таблица 1), их строение подтверждено данными ПМР- иИК- спектров, а состав - данными элементного анализа. В спектрах полученныхсоединенийаксиальныеиэкваториальныепротоны3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового каркаса проявляются в виде четырех дублетов.Заторможенное вращение ацильных групп вокруг амидной связи в 3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онах приводит к неэквивалентности протонов a и a‘, eи e‘ метиленовых групп в спектрах ЯМР:47В результате восемь протонов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового каркасадают в ПМР-спектре (растворитель CDCl3) четыре дублета с геминальнойконстантой 13.5 Гц, что является характерной особенностью спектров N,N‘0.89OVP-92A_001001r1.061.27диацилзамещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов.0.150.140.130.120.110.880.090.91Normalized Intensity0.100.080.070.062.032.500.021.572.782.772.742.742.010.032.48 2.462.442.34 2.322.26 2.28 2.303.243.243.213.214.164.164.134.120.045.085.075.045.040.050.0102.005.02.044.54.03.53.0Chemical Shift (ppm)Рисунок 2.
1Н-ЯМР спектр для соединения 8.2.00 2.122.55.102.01.542.066.45 6.101.048Рисунок 3. 13С-ЯМР спектр для соединения 8.В спектре13С-ЯМР наблюдаются характеристические сигналы для атомовуглерода в кето-группе (212.09 м.д.) и в составе амидной группы (172.36 м.д.).В ИК-спектре амидов 5-9 имеются две полосы карбонильного поглощения1650 (С=О, вал., амид), 1720 (C=O, вал., кетон).Следует отметить, что амид 8 был использован нами в дальнейшем вкачестве исходного соединения для получения 3,7-диалкил-1,5-диметил-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ола 31.Далее был осуществлен синтез 1,5-диметил-3,7-ди-(ω-диэтиламиноундеканоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она. Соединение 11 было получено двумяспособами: а) путем нуклеофильного замещения атома брома диэтиламином в 1,5диметил-3,7-ди-(ω–бромундеканоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онекоторый,всвоюдиазаадамантан-6-онаочередь,4получалихлорангидридомацилированием5,7-диметил-1,3-ω-бромундекановойполученным следующим способом [120]:Br-(CH 2)10-COOH+CH2Cl 2SOCl2Br-(CH 2)10-COClДМФА252610,кислоты26,49б) с использованием DCC и HOBt [121] - данный способ существенно прощев исполнении и обеспечивает выход на стадии ацилирования на 21% выше:Строение соединения 11 подтверждено данными 1Н,13С-ЯМР спектров, состав -данными масс-спектра высокого разрешения.3.1.2.
Синтез производных 3,7-диалкил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонанаНаиболее простым для получения N,N‘-диалкилпроизводных 1,5-диметил3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она является синтез на основе реакции Манниха, аименнореакциямеждудиэтилкетоном,формальдегидомсоответствующего амина, например:17иацетатом50Однако следует отметить, что при получении N,N‘-диалкилпроизводных 3,7диазабицикло[3.3.1]нонана реакция Манниха часто протекает с образованиеммножества побочных продуктов [16]. На сегодняшний день данных обиспользовании аминов с длинными алкильными радикалами в реакции Манниха,приводящей к образованию 3,7-диалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов, влитературе не имеется.
Оптимальный результат (выход 54%) мы получили прикипячении реакционных компонентов в среде уксусной кислоты и н-бутанола втечение 6.5 часов. Ни изменение порядка прибавления реагентов, ни понижениетемпературы реакции за счет кипячения в этаноле не позволило повысить выходцелевого продукта. Кроме того, нами была проведена большая работа по подборухроматографических систем и носителя для идентификации и выделения данногокласса соединений. Также удалось выделить и охарактеризовать побочный продукт– N-гексадецилацетамид. Строение соединения 17 подтверждено данными ЯМР-,масс- и ИК-спектров, состав – данными элементного анализа.В спектре 1H-ЯМР (растворитель CDCl3) протоны биспидинового каркасахарактеризуются двумя дублетами 2.98 и 2.33 м.д., α-протоны алкильногозаместителя характеризуются триплетом 2.30 м.д., β-протоны - мультиплетом 1.43м.д., метильные группы при С1 и С5 дают характерный синглет 1.01 м.д., концевыеметильные группы алкильных радикалов дают триплет 0.89 м.д.Рисунок 4.
1Н-ЯМР спектр соединения 17.51Для соединений 13-16 был использован альтернативный подход, а именнореакцияалкилирования1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она12соответствующими алкилбромидами.1213-16Соединение 12 было получено из соединения 4 путем проведенияследующих реакций [54, 58, 122]:4272812Наличие кето-группы в девятом положении 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9она не позволило нам использовать методику, аналогичную алкилированию 3,7диазабицикло[3.3.1]нонанов с помощью метиллития. Поэтому мы проводилиалкилирование в существенно более мягких условиях, используя для связыванияполучающейся кислоты поташ.
Следует отметить, что хотя выход целевогосоединения оказался близок к выходу по реакции Манниха, выделение его изреакционной смеси проще из-за уменьшения количества побочных продуктов.Оптимизируя условия реакции, мы варьировали растворитель, температуру и времяпроведения реакции. Результаты отражены в таблице 2.52Таблица 2. Подбор условий проведения реакции для получениясоединения 14.ТемпературареакцииВремяреакцииДМФА50ºC20 часов45CH3CN50ºC8 часов8CH3CN50ºC20 часов48CH3CN82ºC40 часов10РастворительВыход, %Из вышеприведенной таблицы видно, что максимальный выход достигаетсяпри проведении алкилирования в ацетонитриле при 50ºС в течение 20 часов.Проведение реакции в ДМФА дает такие же результаты, однако выделениеконечного продукта затруднено в связи с высокой температурой кипения ДМФА.Также было опробовано проведение данной реакции в воде по методикам изработы [123], однако в таких условиях не удалось получить нужный продукт.Таблица 3.
Выходы соединений 13-17.СоединениеRВыход, %13C11H234814C12H254815C13H274016C14H292817C16H332Из анализа таблицы 3 можно заключить, что с увеличением длиныуглеводородного радикала выход падает, а для гексадецильного производного 17он совсем мал. Также было установлено, что использование свободного основания12, а не дигидрохлорида 28 упрощает очистку конечного продукта. Строениеполученныхалкилпроизводных3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она13-16подтверждено данными ПМР- и ИК-спектров, состав – данными элементногоанализа и масс-спектров высокого разрешения.53Соединение 20, 1,5-диметил-3,7-дидодецил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,получали реакцией алкилирования свободного основания 19.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
