Новые реакции халькогенирования и галогенирования циклоолефинов и азабицикло[2.2.1]гептенов (1105636), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Et3N, EtSHN3. SO2Cl2REt3NR'o-78 C, ТГФRNR'ClOHRR'ВыходZ-L-ValZ-L-PheZ-L-ValOMeOMeL-Val-OBn67%60%41%COR'HNRВажность данного метода заключается в том, что он позволяет стереоселективновводить конформационно-ограниченные «пролиноподобные» фрагменты в заданныеучастки пептидной цепи.При взаимодействии циклопентадиена с тозилцианидом [29] или хлорсульфонилизотиоцианатом [30] (в обоих случаях с последующим гидролизом) образуетсябициклоалкен 6. При восстановлении карбонильной группы литийалюмогидридом былвыделен 2-азанорборнен, а взаимодействие алкена 6 с тетрафторборатом оксонияприводит к образованию диена 7 - представителя редкого класса соединений - 2азанорборнадиенов.II.1.1.2.
Синтез производных 7-азабицикло[2.2.1]гептеновСвойства диена у пиррола выражены слабо и при введении его или егопроизводных в реакцию Дильса-Альдера в качестве побочных, а порой и основныхпродуктов выделяют продукты замещения по положению 2: например, 8 и 9.12Попытки повысить выход циклоаддукта за счет повышения температурыпроведения реакции могут привести к ускорению реакции ретро-Дильса-Альдера. Тем неменее, именно циклоприсоединение является на данный момент единственным методомсинтеза производных 7-азанорборнадиена [31].RNR'NR''RR'R''Склонность производных пиррола вступать в реакции возрастает с введением катому азота заместителей, особенно электроноакцепторных.
Так, наиболее часто в синтезе7-азанорборнадиенов используют N-алкилоксикарбонил-, N-бензоил- и N-тозилпирролы.Вкачестведиенофиловэлектроноакцепторнымииспользуютзаместителями:ацетиленысдиметиловыйоднимилидвумяэфир ацетилендикарбоновойкислоты, тозилацетилен, бис(трифторметил)ацетилен [32-53] (таблица 1).Интересно,чтопринагреваниипиррола10сдиметиловымэфиромацетилендикарбоновой кислоты при 75оС уже в течение 5 минут образуетсяазанорборнадиен 11 с выходом 62% [47].tOSiMe3BuN10NMeO2C75oC, 5minCO2MeOSiMe3ButMeO2CMeO2C11Введение метильной группы во второе и/или пятое положение N-метоксикарбонил[54,55] или N-тозилпиррола [56] не влияет на выход продуктов реакции Дильса-Альдера.Однако N-метоксикарбонил-2,5-дифенилпиррол не реагирует с диметиловым эфиромацетилендикарбоновой кислоты [54].13N-Метоксикарбонил- и N-тозилпирролы с электроноакцепторными заместителями втретьем и/или четвертом положениях вступают в реакцию циклоприсоединения, давая 7азанорборнадиены с выходами 80-99% [42,57,58].14Таблица 1.
Условия проведения реакции N-замещенных пирролов с алкинами ивыходы продуктов циклоприсоединения.RR'R"Температура, oCВыход, %ЛитератураHCF3CF375Не выделяли32MeCF3CF3753032MeCO2HCO2H351033-CH2PhCO2HCO2H358.534-CH2PhCO2НCO2Н-15-2035-CPh3CO2HCO2H35036PhCO2MeCO2Me402533CO2MeCO2Me704033CO2MeCO2Me702533CO2MeCO2Me956433CO2HCO2H35936-CO-PhCF3CF310010037-CO-MeCO2MeCO2Me1254333-CO-NH2CO2MeCO2Me1053633-CO-OMeCO2MeCO2Me25-381424233-CO-OEtСO2MeBr90-955639TsH80-85604185854285-87744375-9075-8444TsSiMe385-87043TsH75-90754415Таблица 1 (продолжение). Условия проведения реакции N-замещенных пирролов салкинами и выходы продуктов циклоприсоединения.RR'R"Температура, oCВыход, %Литература-CO-OButCO2MeCO2Me110554512084466747Br905748Br805049SO2Ph255949TsBr908050TsH80-856551844485864280-857840CO2EtSO2PhSO2PhH75-9075-8444SO2PriH856352-CO-OBnTsH857642-CO-ORTsH75-907544CO2MeCO2Me1393033CO2MeCO2Me1405053CO2MeCO2Me756247R=ментилTsSO2MetOSiMe2BuСледует отметить, что авторы работы [59] сообщали об отсутствии взаимодействиямеждуN-тозил-3,4-ди(метоксикарбонил)пирроломидиметиловымэфиромацетилендикарбоновой кислоты.Пирролы 12 в реакции с диметилацетилендикарбоксилатом дают 1:2 аддукты 13 свыходом 85-99% [60].16Примеров взаимодействия пирролов с алкенами мало.
Гэйбл [54], изучаявзаимодействие N-метоксикарбонилпиррола с малеиновым ангидридом, диметиловымэфиром фумаровой кислоты и тетрацианэтиленом, выделил из реакционных смесей толькоисходные соединения.Однако при взаимодействии N-ацил-замещенных пирролов с алленами образуютсядиены 14 с хорошими выходами [61]:Тем не менее, 7-азанорборнены можно синтезировать с хорошими выходами и безобразования побочных продуктов, если пиррол, содержащий электроноакцепторныегруппы ввести в реакцию Дильса-Альдера с малеиновым ангидридом или N-замещеннымиимидами при давлении 1.0-1.4 ГПа (Т=20-50оС) [62]. Соотношение экзо- и эндо-изомеровциклоаддуктов зависит от используемого растворителя.17Проведение реакции в аналогичных условиях с диметилацетилендикарбоксилатом[62]илитозилацетиленом[43]такжепозволяетполучатьисключительно7-азанорборнадиены.Однако введение к атому азота таких заместителей как метил или бензил приводитк образованию только продукта замещения по второму положению пиррола [62]:Авторыработы[63]получилиN-Boc-азанорборнадиен15,используямикроволновое излучение, что позволило сократить время проведения реакции:BocNNMeO2CCO2MeMW, 120oCBocMeO2CMeO2C15, 80%Для увеличения выходов реакций циклоприсоединения используют также катализкислотами Льюиса, в частности, хлоридом алюминия [64-66].
Помимо образованияаддукта циклоприсоединения, кислоты Льюиса катализируют также и присоединениепиррола по Михаэлю, но, варьируя условия реакции и количество хлорида алюминия,можно добиться хороших выходов аддукта Дильса-Альдера [64,65]:18Взаимодействие2-метили2,5-диметилпирроловсдиметилацетилендикарбоксилатом также ускоряется в присутствии хлорида алюминия, нореакцию в этом случае следует проводить при 0оС, так как при более высокой температурекислоты Льюиса катализируют ароматизацию образующихся норборнадиенов [55].МакКэйб и сотр. [67] использовали в качестве катализаторов реакции ДильсаАльдера катионо-обменные глинистые минералы. В частности, использование Cr3+ - Tonsil13 (монтмориллонит) позволило получить азанорборнены 16а и 16б с выходом 35%(соотношение экзо:эндо = 1:4).Циклоприсоединение пирролов, содержащих электронодонорные заместители (какна атоме азота, так и в кольце), к алкенам становится возможным, если пирролы перевестипредварительно в комплексы с осмием [68-71].
При координации [Os(NH3)5]2+ по связиC(3)-C(4) пиррола, оставшаяся часть пиррольного кольца превращается в азометиновыйилид, способный к 1,3-диполярному присоединению. Дальнейшее добавление диенофила(изучены α, β- ненасыщенные эфиры, нитрилы, ангидриды и имиды) приводит кобразованию аддукта с выходом 75-99 %:Следует отметить, что осмий не только активирует пиррол, но и стабилизируетобразующиеся 7-азабицикло[2.2.1]гептены, которые можно подвергать дальнейшимпревращениям.Целевыепродуктылегковыделяютсяприокислительномдекомплексообразовании под действием Сe(NH4)2(NO3)6.Кроме осмия исследовались также комплексы с вольфрамом [71] и рением [71,72],однако в этих случаях разрушить комплексы и получить лиганды в чистом виде неудалось.N-Дифенилфосфинпиррол и дифенилвинилфосфин реагируют в присутствииплатинового комплекса, содержащего орто-металлированный (S)-(1-(диметиламино)этил)нафталин [73].19Авторы получили смесь трех диастереомеров и разделили их перекристаллизацией.Однако даже в комплексно-связанном виде полученный азанорборнен термодинамическинеустойчив и медленно подвергается реакции ретро-Дильса-Альдера.
Более устойчивымоказался комплекс с азанорборнаном (полученный в результате гидрирования комплекса17). Несмотря на то, что свободный лиганд неустойчив, его выделили (образованиезафиксировано методом спектроскопии ЯМР31Р) и ввели в реакцию с Au(SMe2)Cl,получив комплекс с золотом, потенциально обладающий противораковой активностью.II.1.1.3. Синтез производных 7-азабензнорборнадиенаПирролы, имеющие электроноакцепторные заместители у атома азота легковступают в реакцию Дильса-Альдера с дегидробензолом, давая производные 7азабензнорборнадиена. Дегидробензол может содержать как электроноакцепторные, так иэлектронодонорные группы.20Длягенерированияизоамилнитритом,дегидробензолаорто-фторбромбензолиспользуютсмагнием,антраниловуюкислотуорто-дигалогенбензолссн-бутиллитием, силиларилтрифлаты с CsF и т.д.
[89].Существует лишь одно упоминание об образовании продукта замещения во второеположение пиррола в результате взаимодействия пиррола с производным дегидробензола[88]:Введение в пиррольное кольцо (с электроноакцепторными заместителями у атомаазота)какэлектроноакцепторных[58,74,90,91],такиэлектронодонорных[82]заместителей не влияет на успешное протекание реакции циклоприсоединеия.21Напротив, авторы работы [92], вводившие в реакцию с дегидробензолом пирролы сэлектронодонорными заместителями в первом, втором и пятом положениях выделялилишь продукты ароматизации образующихся in situ азабензнорборнадиенов:С другой стороны, при взаимодействии N-метил-[93,94], N-трет-бутил, N-бензил[95,96]иN-триметилсилил-[97]замещенныхпирроловс3,4,5,6-тетрагалогендегидробензолами [93-95, 97] или дегидронафталином [96] были выделеныпродукты циклоприсоединения.Андерсон и сотр.
[97] предложили метод синтеза незамещенных по атому азота азабензнорборнадиеновдегидробензолом,путемсодержащимвзаимодействияэлектронодонорныйN-триметилсилилпирроловилиcэлектроноакцепторныйзаместитель. При гидролизе реакционной смеси водой снимается триметилсилильнаягруппа. Интересно, что избыток N-триметилсилилпиррола в этих условиях негидролизуется, поэтому может быть возвращен из реакционной смеси.22Однако в работе [58] сообщается об отсутствии взаимодействия между Nтриизопропилсилил-3,4-дибромпирролом и дегидробензолом.Введение в дегидробензол пинаколборильной группы позволяет проводить реакциюДильса-Альдера региоселективно. При этом введение трет-бутоксикарбонильной группык атому азота пиррола дополнительно повышает региоселективность реакции посравнению с тозильной группой [98].Региоселективность(диастереоселективность)реакциициклоприсоединениячувствительна к заместителям в пиррольном кольце, которые влияют на конформацию входе реакции.
Так, пиррол 18 вступает в реакцию с дегидробензолом и его производными,давая преимущественно изомер 19 (диастереоселективность > 19:1) [99].N-Метил-замещенный пиррол в этих условиях давал сложную смесь продуктов, атозил-замещенный пиррол оказался нереакционноспособным.23При введении в реакцию с пирролом производных пиридина [100] или индола [101]можносинтезировать7-азабензнорборнадиены,содержащиегетероатом(азот)вароматическом кольце.SiEt3BocOTfNNCsFCH3CNNBocN28%SiMe3BocOTfNNBu4NFCH3CNNMeBocNMe83%В синтезе азабензнорборнадиенов в качестве диенов могут выступать изоиндолы[94,95] или индол 20 [102].Есливдегидронафталинкачестведиенофила[96,103],использоватьможнодегидробензолсинтезировать[77,93]производныеили7-азадибензонорборнадиена:24II.1.1.4. Внутримолекулярная реакция Дильса-АльдераВ литературе встречаются примеры внутримолекулярных реакций Дильса-Альдера,приводящих к образованию 7-азабициклогептанового каркаса. Так можно получить 7азанорборнены 21а [104], 22 [105].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
