Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 20

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 20)

42. Дифференциальные функции распределения частиц по размерамWi(di) для микроэмульсий без лекарства: МЭ1 – 1, МЭ2 – 2.ПодтверждениемпринадлежностиМЭ1иМЭ2ктермодинамичеcкиустойчивым дисперсным системам была их стабильность в течение всего периоданаблюдений (более года). Обе микроэмульсии хорошо растворяли амлодипин, онбыл добавлен в МЭ1 и МЭ2 через месяц после их приготовления.

Микроэмульсии с116лекарством были соответственно обозначены как МЭ Ам1 и МЭАм2, обе содержали 8масс. % амлодипина (табл. 18). Свойства микроэмульсий с лекарством былипрактически аналогичны свойствам МЭ, на основе которых они были получены, стойлишьразницей,чтоимелиболеевысокиезначенияудельнойэлектропроводности (108 и 127 мкСм/см для МЭАм1 и МЭАм2, соответственно).Микроэмульсии с лекарством также были стабильны практически неограниченноевремя. На рис.

43 представлена МЭАм1 через 109 сут после приготовления,хранившаяся при комнатной температуре в защищенном от света месте.Рис. 43. Визуально прозрачная стабильная микроэмульсия МЭ Ам1 через 109сут после приготовления.Выделение Ам из микроэмульсий через кожу человека (in vitro) изучали спомощью диффузионной ячейки Франца.

При этом фиксированное количество МЭ(50 мкл) наносили на образец кожи, которую помещали на отверстиедиффузионной ячейки. Кинетические зависимости количества амлодипина (Q),выделившегося из микроэмульсии и продиффундировавшего через кожу (в расчетена см2), приведены на рис. 44. Видно, что для МЭАм2 наблюдается болееинтенсивный трансдермальный массоперенос амлодипина, чем для МЭ Ам1.Напомним, что в состав исследованных МЭ входят сразу 4 компонента, способныхувеличивать проницаемость кожи, а именно – ИПМ, этанол, Твин 80 и вода. Вмикроэмульсии МЭАм2 массовая концентрация первых 3-х компонентов меньше, аконцентрация воды больше (табл. 18). Таким образом, большая эффективностьМЭАМ2 в качестве донора амлодипина при трансдермальной доставке, по117видимому, обусловлена более высокой концентрацией воды, которую, однаконевозможно было обеспечить без добавки ГПЦ.Рис.

44 (а, б). Кинетика трандермального массопереноса амлодипина изпрямых микроэмульсий МЭАм1 (а) и МЭАм2 (б) через кожу человека в опытахin vitro (кожа средней проницаемости, для которой скорость массопереносаокситрола равна 2.5 мкг/(см2 ч)).На рис. 44 видно, что для обеих МЭ наблюдается период задержки (*), втечение которого не происходит проникновения амлодипина через кожу. Такжевидно, что скорость трансдермального массопереноса dQ/dt, которую определяютиз тангенсов углов наклона линейных участков кинетической зависимости Q(t),изменяетсявовременивобоихслучаях.118Параметры,характеризующиетрансдермальный массоперенос амлодипина для изученных МЭ, приведены в табл.19. Несмотря на более длительную задержку при выделении Лк (2.2 ч), результатыдля МЭАм2 оказались предпочтительнее, поскольку в интервале 2.24.0 чнаблюдается высокая целевая скорость доставки Ам, далее эта скоростьуменьшается почти вдвое, но остается постоянной в течение времени наблюдения(рис.

44 и табл. 19). Для МЭАм1 и МЭАм2 за время наблюдения (48 ч)соответственно выделилось лишь 6.3 и 3.0 % амлодипина, что позволяетпрогнозировать его дальнейшую пролонгированную доставку.Таблица 19. Параметры, характеризующие трансдермальный массоперенос Амиз микроэмульсий МЭАм1 и МЭАм2Микро-*,dQ/dt«Загрузка»Выход Ам,эмульсиячмкг/(см2 ч)Ам,%мкг/ячейкуМЭАм10.60.12.70.1 (0.6 t  24 ч)2.00.1 (24  t  48 ч)МЭАм22.20.237616.338113.010.4 1.0 (2.2 t  4 ч)4.50.5 (4  t  48 ч)*  период задержки и dQ/d t скорость трансдермального массопереносаСледует отметить, что увеличение скорости трансдермального массопереносаамлодипина может быть достигнуто за счет увеличения его концентрации в МЭ.Такая возможность есть, поскольку амлодипин хорошо растворим в разработанныхмикроэмульсиях.

Далее будет исследована возможность инкорпорирования прямыхМЭ с повышенным содержанием амлодипина в растворы липофильного АЧД сцелью получения микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальнойдоставки данного Лк (см. гл. 7).119Глава 5. МИНИЭМУЛЬСИИ МАСЛО/ВОДА С ИНКОРПОРИРОВАННЫМИ ЛИПОФИЛЬНЫМИ ЛЕКАРСТВАМИ5.1. Роль оствальдова созревания в устойчивости миниэмульсийуглеводород/вода (обзор)Эмульсии с субмикронными размерами частиц обладают высокоразвитоймежфазной поверхностью с избыточной свободной энергией, что обусловливает ихтермодинамическую неустойчивость и необходимость подбора соответствующихфакторовстабилизации.Такиеэмульсииявляютсяактуальнымисфундаментальной точки зрения объектами современной коллоидной химии.Стабильныесубмикронныеэмульсии(миниэмульсии)перспективныдляиспользования в фармацевтике, косметологии и химической индустрии [324, 325].В частности, миниэмульсии масло/вода (М/В) способны иммобилизовывать вдисперсной фазе липофильные лекарства, служить премиксами при получениидвойных эмульсий масло1/вода/масло2 (М1/В/М2), которые, в свою очередь, могутявляться основой микрогетерогенных полимерных матриц с хорошей адгезией ккоже для трансдермальной доставки лекарств [326].Известно [327333],эмульсий,что ключевым механизмом разрушенияхарактеризующихсясубмикроннымиразмерамипрямыхчастициполидисперсностью, является oствальдого созревание (ОС), называемое такжеизотермической перегонкой или переконденсацией.

В основе этого явления лежитзакон Кельвина:Cr = C exp(PVm/RT) = C exp(2Vm/rRT),(33)где Cr и C – соответственно растворимости капли масла с радиусом r и макрофазы(r) в дисперсионной среде (как правило, воде); P = 2Vm/r – капиллярноедавление;  – межфазное натяжение; Vm – молярный объем вещества дисперснойфазы (масла).Из выражения 33 следует, что растворимость мелких капель больше, нежелиболее крупных, из-за этого возникает градиент концентраций и диффузионныймассоперенос молекул дисперсной фазы через дисперсионную среду от мелкихкапель к более крупным. Диффузия приводит к возникновению пресыщенияраствора вблизи более крупных капель, осаждению вещества на их поверхности, то120есть к дальнейшему укрупнению больших капель за счет мелких (вплоть до ихисчезновения).

В итоге средний размер капель эмульсии возрастает во времени, асуммарная площадь межфазной поверхности уменьшается.Теоретическое описание ОС в дисперсной системе с однокомпонентнойдисперсной фазой было приведено в работах Лифшица и Слезова [334, 335], атакже Вагнера [336]. Теория Лифшица–Слезова–Вагнера (ЛСВ) основывается наследующих допущениях.1.

Частицы дисперсной фазы имеют сферическую форму, фиксированы впространстве, расстояния между ними заметно превышают их собственныеразмеры (объемная доля дисперсной фазы φ → 0).2. Концентрация молекулярно растворенного вещества дисперсной фазы вдисперсионной среде постоянна и равна C, за исключением областей размеромпорядка r, прилегающих к частицам.3. Скорость процесса не зависит от скорости переноса вещества через межфазнуюграницукапля/среда,алимитируетсяегомолекулярнойдиффузиейвдисперсионной среде.В соответствии с теорией ЛСВ скорость ОС в квази-стационарных условияхпостоянна и определяется следующим образом [334336]: = drc3/dt = 8DCVm/9RT  drcр3/dt,(34)где rc – критический радиус, характеризующий частицы находящиеся в данныймомент времени в состоянии неустойчивого равновесия с дисперсионной средой,при этом частицы с r  rc уменьшаются в размерах, а размеры частиц с r  rcвозрастают; rcр – средний радиус частиц, который аппроксимирует rc [330, 331,337]; D – коэффициент диффузии молекул дисперсной фазы в дисперсионнойсреде; концентрация C выражена в объемных долях [330, 331, 337340].В соответствии с теорией ЛСВ [334–336] ОС характеризуется линейнойзависимостью куба среднего радиуса частиц от времени, а также инвариантностьюво времени нормализованной функции распределения частиц W(u), когда вкачестве аргумента (u) принимается отношение r/rc (или r/rcp).

Линейность rcp3(t)[109, 337341, 342344] и независимость от времени W(r/rcp) [331, 345347]являются подтверждения того, что именно ОС определяет скорость разрушениясубмикронных эмульсий М/В.121Следует отметить, что уравнение ЛСВ часто используют для анализаустойчивости миниэмульсий, при этом в зависимости от размерности C его формаварьируется и может отличаться от уравнения 34. Если величина C выражена вмоль/м3, в уравнении 34 вместо Vm появляется Vm2 [109, 341]. Когда используетсямассовое выражение C, то в знаменатель уравнения 34 в качестве сомножителявводится плотность вещества дисперсной фазы [342344].Согласно теории ЛСВ скорость ОС не должна зависеть от объемной долидисперсной фазы (см. уравнение 34), что и подтверждается экспериментально дляразбавленныхэмульсий(φ0.1).Например,дляпрямыхэмульсийперфтордекалина с различным содержанием дисперсной фазы (φ = 0.007 и 0.1),стабилизированных Проксанолом 268, наблюдалась одинаковая скорость ОС [348].Призаметномсодержаниидисперснойфазынеобходимоучитыватьвзаимодействие диффузионных полей частиц, для этого в уравнение ЛСВ вводятэмпирический коэффициент k(φ)  1, который отражает увеличение скоростипереконденсации с ростом φ [349352].Снижение скорости ОС при уменьшении растворимости вещества дисперснойфазы в дисперсионной среде, прогнозируемое теорией ЛСВ, подтверждаютлитературные данные [328330, 353, 354], согласно которым прямые эмульсии наоснове более длинноцепочечных и менее растворимых в воде углеводородовоказываются более стабильными.

Например, показано [328, 355], что приодинаковых условиях получения прямые эмульсии гексадекана (стабилизатор –додецилсульфат натрия) гораздо более стабильны, чем эмульсии гексана. Болеетого, если дисперсная фаза достаточно хорошо растворима в воде (как, например,толуол,гексан,гептан),ОСостаетсяпричинойдеградациинетолькосубмикронных эмульсий, но и макроэмульсий (rcp  1 мкм) [333, 352]. В работе[352] переконденсацию наблюдали для эмульсий гептан/вода с микроннымиразмерами частиц (212 мкм), стабилизированных Аэрозолем ОТ, причем еескорость уменьшалась при повышении концентрации NaCl (от 0 до 0.035 М) вдисперсионной среде.Таким образом, для прямых эмульсий с однокомпонентной дисперсной фазойскорость ОС может быть уменьшена при использовании плохо растворимых в воде122масел, а также при снижении межфазного натяжения за счет адсорбциистабилизатора из дисперсионной среды (см.

уравнение 34).Ингибирование изотермической перегонки в результате добавления вдисперсную фазу прямой эмульсии второго компонента, который гораздо хужерастворим в дисперсионной среде, чем основной липофильный компонент,впервые было предсказано и экспериментально проверено Хигучи и Мизрой [327]на примере эмульсий четыреххлористого углерода в воде с добавкой гексадекана (1масс. %). Дэвис и Смит [328, 355] также обнаружили, что малые добавки (0.11 %)декана, додекана или гексадекана заметно стабилизировали эмульсии гексан/вода.Наблюдаемыйингибирующийэффектдобавкиобусловленследующимипричинами [331, 332].

Характеристики

Список файлов диссертации