Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Краткое обобщение этих сведений, а также анализ условий и причинобратимых фазовых переходов между МЭ различных типов по классификацииВинзора приведено нами в [75].Для практических применений эффективнее использовать макроскопическиоднофазные МЭ (WIV), которые можно получить лишь при достаточно большихконцентрациях ПАВ.
МЭ данного типа могут иметь различную внутреннююмикроструктуру. Обычно, когда мольная доля масла мала, МЭ представляют собойнанодисперсии капель масла в воде (прямые микроэмульсии, М/В). Если же воданаходится в малых количествах, то МЭ являются дисперсиями воды в непрерывноймасляной фазе (обратные микроэмульсии, В/М). При соизмеримом содержанииводы и масла, формируются непрерывные биконтинуальные структуры, состоящиеиз доменов масла и воды, разделенных межфазным слоем (рис.
32). Приопределенных условиях (изменение соотношения компонентов композиции итемпературы) наблюдаются обратимые фазовые переходы: прямая МЭ биконтинуальная МЭ обратная МЭ (Рис. 32). В работах [288, 289]экспериментальноподтвержденытакиеструктурныепревращениявмакроскопически однофазных МЭ (в отсутствие фазового разделения) приизменении содержания воды.В силу разнообразия композиций и структурной организации МЭ дляполучения полной информации об их строении и свойствах необходимокомплексное исследование, сочетающее различные методы. Для определениястроения микроэмульсии используют ЯМР-спектроскопию, поляриационнуюмикроскопию,кондуктометрию,вискозиметрию,рефрактометрию,флуоресцентную и УФ-спектроскопии [260, 290295].
В частности, ЯМРспектроскопия позволяет определить коэффициенты самодиффузии компонентовМЭ при хаотическом движении молекул в отсутствие градиента концентраций.Величины коэффициентов самодиффузии компонентов, находящихся в дисперснойфазе, будут определяться диффузией частиц дисперсной фазы и поэтому будутпримерно на 2 порядка величины меньше, чем для компонентов, присутствующих98в дисперсионной среде [290295]. Следовательно, в случае прямых МЭсамодиффузия молекул масла будет медленнее, чем молекул воды.
Обратнаякартина будет наблюдаться для МЭ вода/масло. Поскольку биконтинуальныемикроэмульсии характеризуются наличием протяженных пленок воды и масла,разделенных межфазным слоем ПАВ [266, 296] (рис. 32), для них наблюдаютсядостаточно высокие коэффициенты самодиффузии молекул воды и масла[290292], однако, немного меньшие, чем для соответствующих молекул,находящихся в дисперсионной среде МЭ капельного строения. Размеры частиц вМЭ исследуют методами динамического рассеяния света [259, 260, 297, 298] ималоуглового рассеяния нейтронов [259, 260, 290, 298].Рис.
32. Структурные превращения (полиморфизм) в макроскопическиоднофазных микроэмульсиях [250].Микроэмульсии как носители лекарств весьма перспективны, посколькутермодинамически стабильны, самопроизвольно образуются (что не требуетэнергозатрат),эффективносолюбилизируюткаклипофильные,такигидрофильные лекарства. Малый размер капель и огромная площадь межфазнойповерхности обеспечивают перераспределение лекарства между дисперсной фазойидисперсионнойсредойМЭ,чтопозволяетподдерживатьпостояннуюконцентрацию медикамента и обеспечивает его пролонгированную доставку спостоянной скоростью. Использование МЭ позволяет защитить лекарство от99различных типов деградации, повысить его биодоступность, снизить дозировку иминимизировать побочные эффекты [250, 255, 259, 260, 299].Корректный выбор компонентов микроэмульсий имеет принципиальноезначениедлябезопасными,трансдермальногоприменения.биосовместимыми,Ингредиентыгипоаллергенными,должнынебытьвызывающимираздражения кожи.
В качестве масляной фазы МЭ, как правило, используютвещества, которые являются усилителями проницаемости кожи и отвечаюттребованиям безопасности. К ним относятся жирные кислоты (чаще олеиновая),спирты (октанол, деканол, додеканол), сложные эфиры одноатомных спиртов ижирныхкислот(изопропилмиристат,изопропилпальмитат,этилолеат),триглицериды со средней длиной углеводородной цепи (триацетин), терпены(лимонен, ментол) и т.д. [260].В качестве стабилизаторов чаще всего используют неионогенные ПАВ,поскольку они, в отличие от ионогенных, не вызывают раздражения кожи ибезопасны. Среди них полиоксиэтилированные сорбитаны (Твины), сорбитаны(Спаны), полиоксиэтилированные эфиры жирных кислот (Бриджи) и т.д.
В обзорах[259, 300] приведен детальный перечень сочетаний НПАВ/со-ПАВ и составов МЭ,для которых исследована эффективность в качестве переносчиков широкого кругалекарств (более 30 наименований) через кожу различного происхождения иличерез мембраны.Фазовые диаграммы, на которых зафиксированы области существованиямакроскопически однофазных МЭ, приведены в работах [258, 260, 301303]. Приэтом далее исследуются структурные особенности и свойства макроскопическиоднофазных МЭ, тогда как компонентные составы, соответствующие областифазового разделения, считаются неоптимальными [258, 260, 301304].Наиболее типичные литературные данные [258, 295, 301, 303, 305307]относительно эффективности микроэмульсий в качестве носителей лекарственныхпрепаратов приведены в табл. 15. На основании этой таблицы, а также обзорныхстатей [259, 260, 300] можно заключить, что скорость трансдермальногомассопереноса гидрофобных лекарств выше: из МЭ по сравнению с гелями, эмульсиями и мицеллярными растворами, из прямых МЭ, нежели из обратных100 при увеличении массовой доли воды в обратных МЭ.До настоящего временимеханизмыпромотированиятрандермальногомассопереноса лекарств, инкорпорированных в МЭ, не совсем ясны.
Вероятнымипричинами могут служить: высокая солюбилизационная емкость МЭ по отношению к лекарству, чтообеспечивает его более высокое содержание в композиции и создает высокийградиент концентраций при переносе через кожу, в прямых МЭ дисперсная фаза, являясь источником гидрофобного лекарства,обеспечивает насыщение дисперсионной среды и поддерживает градиентконцентрации препарата при трансдермальном переносе, присутствие компонентов, являющихся усилителями проницаемости кожи,которые, воздействуя на ее липидную структуру, увеличивают диффузиюлекарства,ультранизкиезначениямежфазногонатяжения,характерныедляМЭ,обеспечивают хорошее смачивание и превосходный контакт между поверхностьюкожи и трансдермальной композицией.ПомимонесомненныхдостоинствМЭ,онинелишенынекоторыхнедостатков.
Так, высокие концентрации ПАВ и со-ПАВ, необходимыe дляобеспечениятермодинамическойустойчивостиМЭ(особенновслучаемакроскопически однофазных), могут вызывать раздражение кожи. Более того,поскольку стабильность МЭ зависит от ряда параметров (температура, рН, степеньразбавления и т.п.), неизменность которых не всегда гарантирована, на практикевесьма вероятны нежелательные изменения структуры МЭ [308, 309].Следует подчеркнуть, что низкая вязкость МЭ может служить препятствиемдля их накожного и трансдермального применения [260]. Во избежание этогонедостатка, с помощью различных загустителей (желатин, карбопол, каррагенан,карбомер 940, ксантановая камедь и т.п.) получают гели с инкорпорированнымиМЭ – носителями лекарства [310312]. Такие гели находят практическоеприменение, однако дозу выделяющего при этом лекарства трудно регулировать иконтролировать.101Таблица 15.
Микроэмульсии как средства доставки гидрофобных лекарствЛекарствоНифедипин(гипотензивноесредство) [305]Лидокаиноснование(анестетик) [303]Фелодипин(гипотензивноесредство) [306]КомпонентыМЭМасляная фаза –бензиловыйспиртВодная фаза –смесь воды исорастворителяПАВ – Твин 20со-ПАВ –тауродезоксихолат натрияМасляная фаза –изопропилмиристат (ИПМ)Водная фаза –смесь воды,этанола и метилпирролидонаПАВ – Твин 80со-ПАВ –олеиловый спиртМасляная фаза смесь ИПМ ибензиловогоспиртаВодная фаза –смесь воды странскутолом икарбополомПАВ – Твин 20со-ПАВ –тауродезоксихолатТипМЭМ/ВМембранаСкорость диффузиилекарства,мкг/(см2 ч)7.8(сорастворитель –Кожа мыши пропиленгликоль)(in vitro)18.6(сорастворитель –транскутол)В/МКожачеловека (invitro)М/ВМ/В10216.523.5Кожамышей(in vitro)В 1050 раз выше,чем из суспензиифелодипина в водеПродолжение таблицы 15ЛекарствоЛидокаин,тетракаин,дибукаин(гипотензивныесредства) [301]Диклофенак(анестетик) [295]КомпонентыМЭМасляная фаза –изопропилпальмитат(ИПП)Водная фаза – водаПАВ – Бридж 97со-ПАВ – бутанолМасляная фаза –соевое маслоВодная фаза – водаПАВ смесьБридж 58и Спан 80со-ПАВ этанол,изопропанол илипропанолМасляная фаза –ИППВодная фаза – водаЛидокаиноснование(анестетик) [258]ПАВ смесьглицерилолеата иполиоксиэтилированного (40) стеаратасо-ПАВ тетраглицеролМасляная фаза –ИПMТетраметилпиразин Водная фаза – вода(нейропротектор)ПАВ Labrasol®[307]Тип МембранаМЭМ/ВКожачеловекаВ/М (in vitro)8.1 (лидокаин)2.8 (тетракаин)1.2 (дибукаин)0.04 (этанол)Мембрана 0.058 (изоВ/М изпропанол)целлюлозы 0.059(пропанол)В/М Кожакрыс(in vitro)M/B Кожакрыс(in vitro)со-ПАВ 1-полиглицерил-3 диолеатLabrasol® каприлокапроил макрогол-8 глицерид103Скоростьдиффузиилекарства,мкг/(см2 ч)21.4 (лидокаин)16.4 (тетракаин)3.0 (дибукаин)12.5 (12 % воды)45.8 (20 % воды)68.2 (20 % воды)263.0 (МЭ)46.0 (10 %водный растворэтанола, насыщ.Лк)9.0 (матричныйпластырь)В связи с вышесказанным можно заключить, что за использованием МЭ всоставе пластырей различного типа, безусловно, большое будущее.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
