Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Вместе с тем,такие исследования единичны. Так, например, в работе [307] разработан пластырьрезервуарноготипа,гдевкачествеисточникагидрофобноголекарства(тетраметилпиразина) служит загущенная ксантовой камедью МЭ, компонентныйсостав которой представлен в табл. 15.
В опытах in vivo показано, что этотпластырь обеспечивает постоянную концентрацию тетраметипиразина в плазмекрови крыс (0.4 мкг/мл) в интервале от 1 до 24 ч, тогда как классическийматричныйпластырьнаосновеполиметилакрилатов(Eudragit®E100)обеспечивает постоянство концентрации данного Лк лишь в течение 14 ч [307].Обратная МЭ с лидокаином (см. табл. 15) была иммобилизована в матричныйпластырь в процессе прессования 20 % гуарового полимера в течение часа прикомнатной температуре [258, 313]. В опытах in vitro (кожа крыс) показано, что завремя наблюдения (3 ч) трансдермальный массоперенос лидокаина из патчаоказался примерно в 2 раза больше, нежели из крема EMLA, являющегосякоммерческим продуктом и представляющего собой макроэмульсию м/в [313].
Обадгезивныхсвойствахданногогидрофильногоматричногопластырянесообщается.Авторы [314] разработали гидрофильную полимерную матрицу на основе МЭ,которая включает одновременно гидрофильное (лигастразин фосфат, ЛФ) игидрофобное (гиперзин А, ГА) лекарства от болезни Альцгеймера.
Микроэмульсиясодержит лишь 1 мас. % дисперсной фазы (олеиновой кислоты), 0.45 % ЛФ, 12 %НПАВ (Cremophor RH40), 4 % со-ПАВ (этанола), 2.5 % ГА и 80.05 % воды, т.е.является разбавленной прямой МЭ. Далее незначительное количество МЭ (11 масс.%)вводиливводныйрастворполивиниловогоспиртасдобавкамиполивинилпирролидона, ПЭГ400 и гексагексаола [314]. Таким образом, в процессеполучения матрицы происходит значительное разбавление водой прямой МЭ (даеще в присутствии дополнительных сорастворителей), что совсем не гарантируетсохранение ее свойств и структуры. Весьма вероятна трансформация МЭ в раствор.После сушки матрица содержит до 15 масс.% воды и не обладает адгезией к сухойкоже.
Адгезия пленки наблюдается лишь при увлажнении кожи. Таким образом,разработан довольно интересный биоадгезивный полимерный носитель сразу двух104лекарствразличнойполярности[314],который,однако,нельзясчитатьматериалом, содержащим МЭ.Отметим, что прямые МЭ как эффективные носители гидрофобных лекарстввесьма перспективны для создания полимерных липофильных адгезивных матрицразличноймикроструктурыдлятрансдермальногоприменения,однакоинформации о таких исследованиях нами в литературе не обнаружено.Анализ состояния области позволяет сформулировать требования к МЭ,пригодным для эффективного трансдермального массопереноса липофильноголекарства. Микроэмульсия должна быть: 1) макроскопически однофазной, типа«масло/вода»; 2) содержать как можно меньше стабилизатора, поскольку высокиеего концентрации (25 масс.
% и более), как правило, необходимые для получениямакроскопически однофазных МЭ, могут негативно воздействовать на кожу; 3) всекомпоненты должны быть нетоксичными, биосовместимыми и способнымиувеличивать проницаемость кожи относительно лекарства; 4) обладать большойсолюбилизационной способностью по отношению к лекарству.Цель исследования состоит: 1) в разработке микроэмульсионных композиций,удовлетворяющихперечисленнымвышеинкорпорированияфелодипинаамлодипина;итребованиям2)ипригодныхисследованиидлявлияниялекарственного вещества на свойства МЭ; 3) определение эффективностиразработанных МЭ для доставки липофильных Лк; 4) получение полимерныхадгезивных матриц на основе МЭ.4.2.
Прямыемикроэмульсиинаосновелимонена(УПкожи)синкорпорированным фелодипиномПсевдотрехкомпонентнаяфазоваядиаграмма,полученнаядляпятикомпонентной системы, состоящей из лимонена, бутанола, воды, Твин 60 и1.2-пропиленгликоля (ПГ), представлена на рис. 33 [315]. На этой диаграмме виднаобширная макроскопически однофазная область, простирающаяся вплоть досредних концентраций стабилизатора. Следует отметить, что структурныеособенности наносистем, соответствующих макроскопически однофазной области(рис. 33), в работе [315] не анализировались, т.е. области существования прямых,105обратных и биконтинуальных МЭ, а может быть и жидкокристаллическихструктур, не были конкретизированы.Рис.
33. Псевдотрехкомпонентная фазовая диаграмма для системы вода:ПГ/лимонен:бутанол/Твин 60 при 25С [315]. Точки отражают полученные нами наоснове Твин 80 композиции К1, К2 и К3.Вкачественеполярнойфазывработе[315]использованасмесьлимонен/бутанол (1/1, по массе), прежде всего, было необходимо определитьрастворимость фелодипина (SФ) в этой бинарной смеси. Смесь насыщалифелодипином при периодическом перемешивании в течение нескольких суток,фильтровали. УФ-спектроскопия (рис.
34) подтвердила хорошую растворимостьфелодипина (SФ = 0.324 М), которая в 1.47105 раз превышает его растворимость вводе. Кроме того, бутиловый спирт и особенно лимонен [316] являютсяусилителями проницаемости кожи, а бутанол применяется как со-ПАВ приполучении МЭ [259, 301]. Таким образом, смесь лимонен/бутанол (1/1, по массе),подходит в качестве дисперсной фазы МЭ для иммобилизации фелодипина.Полярная фаза МЭ [315] представляет собой бинарный раствор вода 1.2пропиленгликоль(1/1,мас.)cдостаточновысокойдиэлектрическойпроницаемостью, равной 57 при 25С [317]. Оба компонента полярной фазыспособны образовывать водородные связи, и являются средами, в которых106наблюдается самоорганизация молекул ПАВ в прямые мицеллы [318, 319],полностью смешиваются друг с другом (но не смешиваются с неполярнымиуглеводородными жидкостями), могут усиливать трансдермальный массопереносмногих веществ, в том числе и лекарств [316]. Таким образом, бинарный растворвода/ПГ вполне пригоден в качестве дисперсионной среды прямой МЭ.Рис.
34. Спектр поглощения фелодипина для определения его растворимости вбинарной смеси лимонен/бутанол (1/1, по массе). Разбавление в 4515 раз нпропанолом. Бланк аналогичный состав, но без Ф.Мы предположили, что замена Твин 60 на Твин 80, который имеет близкоезначение ГЛБ и отличается только наличием двойной связи в углеводородномрадикале, практически не должна повлиять на фазовое поведение данноймногокомпонентной системы. Целесообразность этой замены обусловлена низкойгемолитической активностью Твин 80 [192], хорошими солюбилизирующимисвойствами его мицеллярной формы по отношению к фелодипину (глава 3), атакже его способностью ускорять трансдермальный массоперенос ряда лекарств[259].Для проверки целесообразности замены, нами на основе Твин 80 былиприготовлены три композиции (К1, К2 и К3), составы которых представлены втабл.
16. Визуальные наблюдения показали, что композиции К1 и К3 являются107макроскопически однофазными, а К2 – двухфазна. Композиция К2 далее неисследовалась. Поляризационная оптическая микроскопия подтвердила отсутствиежидкокристаллических фаз в композициях К1 и К3, а значения среднегогидродинамического радиуса частиц (Rh) частиц по данным ДРС (PhotoCor SP)соответственносоставили17.80.8и26.21.2нм,чтоподтверждаетпринадлежность к МЭ.
Измерения электропроводности и реакция композиции наразбавление водой позволили доказать, что К1 является прямой МЭ, а К3 –обратной. Полученные результаты обозначены на фазовой диаграмме чернымиточками (рис. 33). Таким образом, замена НПАВ не повлияла на фазовое состояниеисследованных пятикомпонентных композиций. Для дальнейших исследованийбыла выбрана прямая МЭ (композиция К1), содержащая достаточно низкуюконцентрацию Твин 80 (см.
табл. 16), которую далее будем обозначать как МЭК1.Данная микроэмульсия сохраняла стабильность в течение всего временинаблюдения (более года).Таблица 16. Фазовое состояние и компонентный состав для системы: вода: ПГ(1:1)/лимонен:бутанол (1:1)/Твин 80 при 22СОбозначениекомпозицииФазовоесостояниеКомпонентК1К2К3МакроскопическидвухфазнаяМакроскопическиоднофазная МЭсистемаОднофазная МЭМ/ВВ/МСодержание компонентов, масс. %Лимонен4.831.740.7Бутиловый спирт4.831.740.7Вода38.9123.0Пропиленгликоль38.9123.0Твин 8012.612.612.6РастворимостьфелодипинавмикроэмульсииМЭК1определялипринасыщении в течение недели (при осторожном периодическом перемешивании ихранении в условиях темноты). Пробу жидкости над осадком фелодипинаосторожно отбирали, фильтровали, разбавляли н-пропиловым спиртом, молярныйкоэффициент экстинкции Ф в котором был определен нами заранее (табл.
5), и108исследовали с помощью УФ-спектроскопии (рис. 35). Раствор сравнения имеланалогичный состав, но не содержал лекарства. Опыт повторяли 5 раз, вычисляясреднее значение растворимости, которое составило (4.450.25)10-2 М при 22С,что превышает растворимость лекарства в воде более, чем 20000 раз.Микроэмульсию МЭК1, насыщенную фелодипином, будем обозначать какМЭФ. Значение ее электропроводности (83 мкСм/см) и оптическая изотропность,подтвержденная ОМ с использованием поляризационного света, свидетельствуют отом, что МЭФ является прямой микроэмульсией, то есть введение лекарства неповлияло на ее тип.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
