Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 16

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 16)

13 и14).Этовероятносвязаностем,чтоприсутствиеполярныхгруппсолюбилизированного УП не оказывает существенного влияния на состояниегидрофильного слоя мицелл, в котором локализованы солюбилизированныемолекулы Лк. Оба Лк являются дигидропиридинами, способными образовыватьводородные связи (N-HO) с оксиэтильными группами НПАВ.

Именно эти связиудерживают молекулы Лк в гидратированном ПОЭ-слое мицелл. Посколькуэнергия водородной связи N-HO, например, между Ф и ПЭГ по литературнымданным составляет 21 кДж/моль [247], можно предположить, что основной вкладв величину G при солюбилизации лекарств вносит энтальпийная составляющая(H < 0,  TS).91Кинетика массопереноса лекарств мицеллами исследована с помощью УФспектроскопии с использованием ячейки Франца, результаты представлены на рис.30а и 31. Мембрана, разделяющая донорную и акцепторную части ячейки Франца,не влияет на скорость массопереноса в исследованных системах, поскольку онагидрофильна и размер ее пор более чем в 100 раз превышает размер мицелл.Следует также отметить, что концентрация лекарства в приемной среде мала, чтопозволяет пренебречь обратной диффузией.

На рисунках 30а и 31 приведенырезультаты расчетов в рамках диффузионной теории [248]:QЛк = 2СЛк(D0/)1/2t1/2,где QЛк(31)количество Лк, продиффундировавшее через единицу площадиповерхности за время t; СЛк – концентрация Лк в растворе Твин 80 даннойконцентрации, рассчитанная на основе данных о составе мицелл (табл. 10 и 11); D0– коэффициент диффузии мицелл, экспериментально определяемый методом ДРС.Хорошее совпадение экспериментальных и расчетных результатов (pис. 30а и31), свидетельствует о том, что диффузия мицелл определяет скоростьмассопереноса солюбилизированного в них лекарства.

Очевидно, что массопереносУП кожи в водной среде также будет определяться диффузией мицелл, в которыхон солюбилизирован (рис. 30б).Массоперенос Лк возрастает в следующем порядке для мицелл: Тв+Ф <Тв+ГМО+Ф  Тв+ГМЛ+Ф < Тв+Ам < Тв+ГМЛ+Ам. В присутствии УП количествотранспортируемого Лк возрастает, механизм промотирования определяетсяспецификой УП. Так, солюбилизация ГМО, имеющего идентичный с Твуглеводородный радикал, сопровождается уменьшением NТв и, как следствие,увеличением концентрации мицелл, поэтому даже при неизменном количествесолюбилизированного Ф (NФ = const) массоперенос Лк возрастает. В случае ГМЛ (сболее коротким углеводородным радикалом и более высокой по сравнению с ГМОрастворимостью в воде) промотирующий эффект наблюдается даже в условияхувеличения NТв и уменьшения концентрации мицелл (при данной СТв) благодаряросту количества молекул Ф, транспортируемого каждой мицеллой (рост NФ).92Рис.

30 (а, б). Кинетика массопереноса фелодипина (а) и УП кожи (б) в 15 мМводных мицеллярных растворах Твин 80 а) 1 – мицеллы Тв+Ф, 2 – мицеллыТв+ГМО+Ф, 3 – мицеллы Тв+ГМЛ+Ф; б) 1 – мицеллы Тв+ГМО+Ф, 2 – мицеллыТв+ГМЛ+Ф. Символы – эксперимент, сплошные линии – расчет.Рис. 31. Кинетика массопереноса амлодипина в 12 мМ водных мицеллярныхрастворах Твин 80: 1 – мицеллы Тв+Ам, 2 – мицеллы Тв+ГМЛ+Ам. Символы –эксперимент, сплошные линии – расчет.Растворимость Лк в исследованных мицеллярных системах возрастает сростом концентрации Твин 80 и может превышать растворимость данноголекарства в воде на 13 порядка и более.

Возникшие в результате солюбилизациисмешанные мицеллы на основе Твин 80 являются эффективными носителями илекарства, и УП. Полученная информация о количестве молекул каждогокомпонентавмицеллах,окоэффициентах93диффузиимицеллпозволяетпрогнозировать кинетику массопереноса целевых компонентов в водной среде и, всвою очередь, рассчитывать (а не эмпирически подбирать) эффективные длядоставки Лк составы обратных В/М и двойных М1/В/М2 эмульсий, водные фазыкоторых cодержат трехкомпонентные мицеллы Тв+УП+Лк (см. главу 7).94Глава4.ПРЯМЫЕМИКРОЭМУЛЬСИИ–ПЕРСПЕКТИВНЫЕНОСИТЕЛИ ЛИПОФИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВ4.1.Микроэмульсионные системы для трансдермального применения(обзор)Микроэмульсии (МЭ) являются уникальными современными объектамиколлоидной химии, активно исследуемыми в последнее время.

Доказанаэффективность применения МЭ для повышения нефтеотдачи, синтеза наночастицнеорганических веществ и полимеров заданной структуры, в качестве сред дляферментативных реакций, а также в качестве наноразмерных средств доставкилекарств и биологически активных веществ [249251]. В медицине МЭиспользуются при пероральном, парентеральном (путем инъекций и капельниц,минуя пищеварительный тракт), местном (нанесение на кожу) и трансдермальномспособах введения лекарств [251262].МЭ представляют собой визуально прозрачные или слегка опалесцирующиесмеси масла, воды и ПАВ (чаще их смесей), которые на микроскопическом уровнехарактеризуются различной структурой (капельной [263265], биконтинуальной[266])синтенсивнойдинамикой[267,268].Микроэмульсииявляютсянанодисперсиями воды или масла с диаметром частиц от 1 до 100 нм,самопроизвольнообразующимисяи,какследствие,термодинамическиустойчивыми, что отличает их от эмульсий, которые принципиально нестабильны,подвержены процессам деградации (коалесценции, коагуляции, изотермическойперегонки, флоккуляции, седиментации и, в конце концов, фазовому разделению).Термодинамическая устойчивость микроэмульсий обоснована в работах[269271].Образованиежидкофазнойдисперснойсистемысопровождаетизменение свободной энергии Гиббса:G = А  ТS,(32)где  межфазное натяжение на границе раздела масло/вода, А – изменениеплощади межфазной поверхности при диспергировании, S – изменение энтропиисистемы, Т – температура.95Согласноисследованиям[269270],самопроизвольноевозникновениемикроэмульсии возможно при условии ультранизких значений межфазногонатяжения (~ 10-2–10-3мН/м), при котором реализуется условие G  0, то есть,когда энергетические затраты, связанные с созданием новой поверхности,компенсируются выигрышем энтропии при смешении и включении частиц втепловое движение (ТS > А).

Эти представления [269270] находятся всоответствиискритериальнымусловиемсамопроизвольногообразованиядисперсных систем, предложенного Ребиндером и Щукиным [109].В трехкомпонентных системах, содержащих воду, ПАВ и масло, необходимыеультранизкие значения  на границе вода/масло (следовательно, и возникновениеМЭ) реализуются нечасто. Как правило, трехкомпонентные МЭ получают прииспользованиинеионогенных ПАВ [272276].Фазовое поведение системводауглеводородНПАВ с анализом условий возникновения МЭ в зависимости отсостава и температуры систематически исследовалось Шинодой с соавторами[272276]. В наших работах [172, 173, 277279] проанализированы условиясамопроизвольногообразованияМЭтолуол/вода,стабилизированныхгидрофильным НПАВ (Твин 80), исследовано влияние концентрации толуола насвойства МЭ (солюбилизационную емкость, размеры частиц).

Методом ЯМРcпектроскопии показано, что 60 % толуола локализовано в углеводородном ядре, а40 %  в оксиэтильном слое капель микроэмульсии [279]. В случае ионогенныхПАВобразованиетрехкомпонентныхМЭпрактическиненаблюдается.Уникальным примером могут служить МЭ вода/изооктан, стабилизированныеанионным липофильным ПАВ Аэрозоль ОТ в отсутствие дополнительных добавок(со-ПАВ, электролитов) [280].Поскольку единственное ПАВ, как правило, не может обеспечить снижениямежфазного натяжения до ультранизких значений, что является необходимымусловием образования МЭ, часто используют добавку со-ПАВ.

В качестве со-ПАВприменяют спирты с короткой и средней длиной углеводородной цепи (этанол,пропанол,изопропанол,бутанол),многоатомныеспирты(1.2-пропандиол(пропиленгликоль), 1.2-октандиол, 1.2-гександиол), производные полиглицерола ит.д. В большинстве случаев, МЭ являются многокомпонентными, в дополнение к96трем основным компонентам они могут включать не только со-ПАВ, но исорастворители, электролиты.ВнастоящеевремяобщепризнаннойявляетсяклассификацияМЭ,предложенная Винзором [281, 282]:I тип (WI) – двухфазная система, нижняя фаза которой представляет собой МЭмасло/вода (М/В), находящуюся в равновесии с избытком масла,II тип(WII)–двухфазнаясистема,верхняяфаза которойявляетсямикроэмульсией вода/масло (В/М), находящейся в равновесии с избыткомводы,III тип (WIII) – трехфазная система, в которой промежуточная фазапредставляет собой биконтинуальную микроэмульсию, находящуюся вравновесии с избытками масла (верхняя фаза) и воды (нижняя фаза),IV тип (WIV) – макроскопически однофазная система, представляющая собоймикроэмульсию, которая, в зависимости от соотношения компонентов, можетбыть прямой (М/В), биконтинуальной или обратной (В/М).Одновременноеприсутствиедвухнаходящихсявравновесиимикроэмульсионных фаз, одна из которых контактирует с избытком воды, а другая– с избытком масла, также возможно [283].

Такие четырехфазные системы относятк V типу, что дополняет классификацию Винзора [255].Фазовое состояние микроэмульсий исследуется во многих работах. Обычнооно основывается на визуальном наблюдении за образцами с известнымкомпозиционнымсоставом.Вдополнениеисследуютэлектропроводность,вязкость и другие физико-химические свойства композиций. Главная проблема приэтом  длительное время установления равновесия для мультифазных областей,особенно, в случае жидкокристаллических фаз. При фиксированных давлении итемпературе фазовое состояние систем вода-ПАВ-масло описывают с помощьютройных фазовых диаграмм, имеющих форму равностороннего треугольника,каждая сторона которого соответствует массовой концентрации определенногокомпонента.

В случае четырех- и более компонентных МЭ используются псевдотрехкомпонентные фазовые диаграммы, в которых бинарная смесь компонентоврассматривается как один компонент (ПАВ + со-ПАВ, вода + сорастворитель,масло + сорастворитель). В силу многообразия композиционных составов фазовые97диаграммыотличаютсябольшимразнообразием.Примерыпсевдо-трехкомпонентных фазовых диаграмм, отражающих области существованияразличных фаз, в том числе и МЭ различного типа, представлены в работах [255,267, 284287].

Характеристики

Список файлов диссертации