Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 15

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 15)

Для индивидуальных мицелл Твин 80 (табл. 10) величина nw/OEхорошо согласуется с результатами работы [237] для полиоксиэтилированного (21)гексадецилового спирта (nw/OE  6 молекул воды/ОЕ группу). Данных о гидратациимицелл, содержащих солюбилизаты, в литературе нет. Из табл. 10 и 11 видно, чтосолюбилизация приводит к увеличению степени гидратации мицелл.Известно [238, 239], что УФ-спектроскопия является эффективным методомопределения полярности микроокружения солюбилизата, следовательно, и местаего локализации в мицелле. В связи с этим было проведено сопоставление спектровпоглощения исследованных лекарств в солюбилизированном состоянии (в 5 мМводных растворах Твин 80 без УП и в их присутствии), а также в растворах Лк всредах с различной диэлектрической проницаемостью ( = 1.980.0) и,соответственно, разной полярностью.

В качестве модели углеводородного ядрамицелл использовали гептан. Водные растворы полиэтиленгликоля ПЭГ400, длякоторых количество молекул воды, приходящееся на ОЕ-звено молекулы,соответствует гидратации исследованных мицелл, моделировали их ПОЭ-слой. Длямицелл Твин 80, содержащих солюбилизаты, значения nw/OE находятся в диапазонеот 9 до 63 молекул воды/ОЕ звено (табл. 10 и 11), что соответствует концентрацииводных растворов ПЭГ400 от 22 до 4 масс.

%.Значения max для обоих Лк в солюбилизированной форме и в растворителях сразличной диэлектрической проницаемостью [240243] приведены в табл. 12.Видно, что во всех исследованных средах, за исключением гептана, максимумыпоглощения для Ф и Ам наблюдаются при одной и той же длине волны. Значенияmax убывают с уменьшением диэлектрической проницаемости среды (т.е. спонижением ее полярности, табл.

12). Для солюбилизированных лекарств max =364 нм, что соответствует микроокружению промежуточной полярности. Этавеличина гораздо ближе к max лекарств в растворах ПЭГ400 (366 нм), нежели кmaxдляЛквгептане(табл.12).Этопозволяетзаключить,чтосолюбилизированные Ф и Ам локализованы в гидратированном ПОЭ-слое мицелл.Оба Лк, относящиеся к классу дигидропиридинов, способны образовыватьводородные связи (N-HO) с ОЕ-группами молекул Тв, которые и удерживают Лкв ПОЭ-слое мицеллы.87Таблица 12. Длина волны (max), соответствующая максимуму поглощенияамлодипина и фелодипина, в растворителях с различной диэлектрическойпроницаемостью ()Растворитель[240243]max,нм80366ВодаВодные растворы ПЭГ400 (422 масс. 78.170.2%)[240]Водные растворы этанола (4065 масc.

54.340.9%)[241]5 мМ мицеллярный раствор Тв3663643645 мМ мицеллярные растворы Тв с ГМО364 (Ф)5 мМ мицеллярные растворы Тв с ГМЛ36420.3[242]14.1[240]1.9[243]363n-Пропиловый спиртПЭГ400гептанСтепеньполярностирастворителя  55полярные55    20промежуточнаяполярность361345 (Ф)357 (Ам)  20неполярныеВ предположении сферической формы мицелл, полученные данные о числахагрегации компонентов и локализации солюбилизатов позволяют оценитьструктурные параметры этих самоорганизованных частиц: объем (Vо) и радиус (Rо)гидрофобного ядра, а также толщину гидратированного ПОЭ-слоя (hПОЭ = Rh − Rо).При условии аддитивности объемов углеводородных фрагментов молекул ПАВ,формирующих ядро мицеллы (vi), величина Vо определяется соотношением:Vо = i Nivi(27)где значения vi равны 0.32 нм3 для ГМЛ и 0.5 нм3 для ГМО и Tвин 80 [215],которые имеют одинаковые углеводородные радикалы (табл.

7).Рассчитанные структурные параметры исследованных мицелл приведены втабл. 10 и 11. Видно, что значения Rо практически совпадают для мицелл Твин 80без солюбилизатов и с солюбилизированными ГМО, Ф и Ам, т.е. солюбилизация вэтих случаях не приводит к изменению размеров углеводородного ядра. При этомзначения Rо не превышают длины развернутой углеводородной цепи Твин 80,которая составляет примерно 2.3 нм [215].

Это свидетельствует о свернутой88конформации углеводородных цепей солюбилизатора, а также ГМО в ядрахмицелл, что согласуется с литературными данными [215].Инкорпорирование в мицеллы ГМЛ, углеводородная часть молекулы которогоотличается от углеводородного радикала мицеллообразующего Твин 80 меньшейдлиной и отсутствием двойной связи (табл. 7), сопровождается увеличениемразмеров углеводородного ядра мицелл (табл.

10 и 11). По-видимому, этосвидетельствует о наличии некоторых стерических затруднений при формированииядер мицелл из разнородных гидрофобных частей НПАВ.Наибольшие значения hПОЭ наблюдаются для трехкомпонентных мицеллТв+ГМО+Ф и Тв+ГМЛ+Ф (табл. 11), что свидетельствует об увеличении степенигидратации в присутствии гидрофобных солюбилизатов вследствие измененияконформации (развертывания) полиоксиэтилированных частей молекул НПАВ.Если сопоставить числа агрегации амлодипина в мицеллах Тв+Ам иТв+ГМЛ+Ам, то можно заметить, что присутствие 30 молекул ГМЛ в мицеллесопровождаетсяпримернотакимжеувеличениемколичествасолюбилизированного Ам (на 29 молекул). Такое совпадение может бытьобусловленостерическимипричинами.Вероятно,солюбилизированныйамлодипин располагается в гидрофильном слое мицелл около полярных группГМЛ, размеры которых гораздо меньше, чем размеры РОЕ цепей Твин 80.Данные о компонентном составе мицелл (табл.

10 и 11) и о растворимости Лки УП в воде (табл. 6 и 7) позволили рассчитать коэффициенты распределениясолюбилизатов между мицеллами («псевдофаза») и окружающей их водной фазой[244, 245]:Км = Хм/Хв,(28)где Хм и Хв - соответственно мольные доли солюбилизата в мицелле и в воднойфазе, содержащей неассоциированное ПАВ [245]. Величина Хв удовлетворительноаппроксимируется мольной долей солюбилизата в чистой воде [245]:Хв  Sв/Св  Sв/55.43,(29)где Sв и Св – соответственно молярные растворимость солюбилизата в воде иконцентрация воды (Св = 55.43 М при 22С).Значения стандартной энергии Гиббса солюбилизации определяли изсоотношения [244]:89G = –RTlnКм,(30)где R и Т – универсальная газовая постоянная и абсолютная температура.Результаты расчетов для двух- и трехкомпонентных мицелл приведены в табл.

13 и14, соответственно.Таблица 13. Стандартная энергия Гиббса солюбилизации (G) для водныхмицеллярных растворов Твин 80 и различных солюбилизатов при 22С, а такженеобходимые для расчета параметры: мольные доли солюбилизата в мицелле (Хм)и в водной фазе (Xв), коэффициент распределения солюбилизата между мицелламии водной фазой (Км)СолюбилизатПараметрФАмГМОГМЛХм, м.д.0.090.280.200.31Xв, м.д.4.010-84.1510-68.710-86.310-6Км2.251066.81042.31064.9104G, кДж/моль35.927.335.926.5GCH2,кДж/моль2.12.4GCH2 – инкремент стандартной энергии Гиббса солюбилизации в расчете на СН2группу углеводородной части молекулы УП.Инкремент энергии Гиббса солюбилизации в расчете на метиленовую группу(GCH2  G/nCH2, где nCH2 – число метиленовых групп в углеводородной цепиУП) для ГМО и ГМЛ в среднем составил –2.20.2 кДж/моль, что характерно дляпроцесса переноса метиленовой группы из водной фазы в углеводородное ядромицеллы.

Эти результаты хорошо согласуются со значением GCH2 = –2.48кДж/моль, приведенным в работе [244] для солюбилизации спиртов (отпропилового до гексилового) в водных мицеллярных растворах несколькихгомологических рядов анионных, катионных и неионогенных ПАВ.

Полученноенами значение GCH2 характерно для процесса переноса метиленовой группы изводной фазы в углеводородное ядро мицеллы [238]. Таким образом, солюбилизация90УП в мицеллах Твин 80 обусловлена гидрофобным эффектом [215, 246] и имеетэнтропийный характер.Таблица 14. Стандартная энергия Гиббса солюбилизации (G) лекарства иусилителя проницаемости кожи в трехкомпонентных мицеллах Тв+УП+Лк при22С, а также необходимые для расчета параметры: мольная доля солюбилизата вмицелле (Хм) и коэффициент распределения солюбилизата между мицеллами иводной фазой (Км)МицеллыТв+ГМО+ФТв+ГМЛ+ФТв+ГМЛ+АмСолюбилизатыСолюбилизатыСолюбилизатыПараметрГМОФГМЛФГМЛАмХм, м. д.0.180.090.290.080.220.28Км2.091062.251064.601042.081063.451046.78104G,кДж/мольGCH2,кДж/моль35.735.926.335.725.627.32.12.42.3GCH2 – инкремент стандартной энергии Гиббса солюбилизации в расчете на СН2группу углеводородной части молекулы УП.Значения G для солюбилизации Ф и Ам в мицеллах Тв (независимо отналичия УП) составили соответственно 35.80.1 и 27.30.5 кДж/моль (табл.

Характеристики

Список файлов диссертации