Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Информация о его составе запатентована,известно лишь, что адгезив получен на основе 2-этилгексилакрилата,бутилакрилата, метилметакрилата и N-трет-октилакриламида [208];73СИС – смесь линейных блоксополимеров стирол–изопрен–стирол и стирол–изопрен с 42 масс. % содержанием диблоксополимера (SIS VECTOR 4114,Dexco Polymers, США).Все использованные в работе ПАВ и полимеры одобрены FDA дляприменения в медицине.Все органические растворители были марки «хч».74Глава 3. МИЦЕЛЛЫ НЕИОНОГЕННЫХ ПАВ КАК НОСИТЕЛИЛИПОФИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВ В ВОДНОЙ СРЕДЕ3.1.Солюбилизация липофильных лекарств в водных мицеллярныхрастворах неионогенных ПАВ (обзор)Биодоступностьлекарственныхпрепаратовнапрямуюзависитотихрастворимости в воде [209], поскольку человеческий организм примерно на 90 %состоитизводы.Современныелекарствавподавляющембольшинствелипофильны [209, 210].
Для повышения их биодоступности, а также защиты отгидролиза и других типов деградации, включая ферментативное разложение,необходим перевод в водорастворимые формы: мицеллы, микроэмульсии,липосомы, ниосомы (липосомы, построенные не из липидов, а из молекуллипофильных НПАВ), комплексы включения на основе циклодекстринов,жидкокристаллические частицы и т.
д. [81, 211214].Солюбилизация липофильных лекарственных веществ в водных растворахПАВ является одним из эффективных способов иммобилизации лекарства в воднойсреде [210, 212214]. Как известно [74], солюбилизация – это заметное повышениерастворимости нерастворимых или малорастворимых в воде веществ за счетвключения в состав самоорганизованных ансамблей молекул (или ионов ПАВ) –мицелл. Солюбилизация наблюдается в области концентраций водных растворовПАВ, превышающих критическую концентрацию мицеллообразования (ККМ).Неионогенные поверхностно-активные вещества (НПАВ) оказываются болееэффективными солюбилизаторами гидрофобных лекарств, нежели ионогенныеПАВ [214], поскольку имеют очень низкие значения ККМ (~ 10-5–10-4 М), чтогарантирует сохранение мицелл (носителей лекарства) при доставке в организм,когда происходит существенное (в 60–100 раз) разбавление.
Кроме того,использованиеНПАВбиосовместимостьювимедицинеобусловленоминимальнымихсвязываниемстабильностью,сбелками.Полиоксиэтилированные НПАВ, в частности, отличает чрезвычайно низкаягемолитическая активность [192].Изучениесолюбилизацииоснованонаопределениирастворимостисолюбилизата (S) в растворах ПАВ различных концентраций (С). Как правило, в75широком интервале концентраций, превышающих ККМ, изотерма солюбилизацииS(С) представляет собой линейную функцию, что служит подтверждениемнеизменности формы мицелл и позволяет определить их солюбилизационнуюемкость (СЕ) [215, 216]:СЕ = (S SККМ)/(C ККМ) = NСол/N = tg,(19)где S и SККМ - соответственно растворимость солюбилизата в растворе ПАВ данноймолярной концентрации C и при ККМ; Nсол и N – соответственно число молей(молекул) солюбилизата и ПАВ (солюбилизатора) в мицелле; tg - тангенс угланаклона линейного участка изотермы солюбилизации к оси абсцисс.СолюбилизационнаяемкостьпрямыхмицеллНПАВотносительнолекарственных препаратов в последнее время активно исследуется [217226].Величина СЕ зависит от химического строения солюбилизата и солюбилизатора,температуры, рН, ионной силы и во многом определяется местом локализациилекарства в мицелле (углеводородное ядро, полиоксиэтилированный слой (POEслой) или поверхность) [217227].Солюбилизационная емкость мицелл полиоксиэтилированных НПАВ поотношению к липофильным лекарствам (противораковый нарингенин [220],противовоспалительные кетопрофен, дифлюнисал, ибупрофен, напроксен [222] итимобезон ацетат [227]) увеличивается с ростом длины углеводородной цеписолюбилизатора, но не зависит от размера его POE-цепи.
Это связано сувеличением размеров гидрофобного ядра мицелл, в котором локализованолекарство [220, 222, 227].Влияние температуры на солюбилизацию лекарства в растворах НПАВзависитоттого,гдеонолокализовано.Еслионоиммобилизованопреимущественно в оксиэтильном слое мицеллы, то увеличение температуры,вызывающее дегидратацию оксиэтильных (OE) групп молекул НПАВ, приводит куменьшению солюбилизации [218].
Однако в случае лекарств, локализованных вуглеводородном ядре мицелл, рост температуры приводит к увеличению СЕ врезультате полиморфизма мицелл, приводящего к росту их гидрофобных полостей[228].Аналогичныйэффектнаблюдаетсяпридобавленииэлектролитов,вызывающих дегидратацию POE-цепей НПАВ и возрастание чисел агрегации[229].76В работе [224] сделана попытка анализа данных по солюбилизацииантибиотика эритромицина в водных растворах полиоксиэтилированных спиртовжирного ряда (Бриджей 35, 56, 58) с учетом литературных данных о числахагрегации мицелл исследованных НПАВ в отсутствие солюбилизата. Однакоследует отметить, что присутствие солюбилизата в мицелле может существенноизменить ее свойства: числа агрегации (N, то есть число молекул ПАВ в мицелле),размер (Rh – гидродинамический радиус) и степень гидратации, котораяхарактеризуется толщиной оксиэтильного слоя мицеллы (hOE) или числом молекулводы, приходящихся на одну оксиэтильную группу НПАВ (nOE) [153, 170, 173].Таким образом, имеющиеся в литературе работы по солюбилизации Лкпрактически не исследуют свойства самопроизвольно возникших в результатесолюбилизации двухкомпонентных мицелл (НПАВ + Лк).
Вместе с тем, такаяинформация имеет первостепенное значение для прогнозирования возможностейдоставки лекарственных веществ с помощью мицелл. Нет данных о солюбилизациилекарственных препаратов в смешанных мицеллах на основе гидрофильногомицеллообразующего и липофильного немицеллообразующего НПАВ в воднойсреде. Поскольку липофильные НПАВ зачастую являются эффективнымиусилителями проницаемости (УП) кожи [230], то трехкомпонентные мицеллы(НПАВ+УП+Лк)могутоказатьсяперспективныминосителямиактивныхкомпонентов при трансдермальной доставке.В задачи данной работы входила экспериментальная и теоретическая оценкаспособности мицелл служить в качестве «носителя» липофильного лекарства вводной среде на основе комплексного изучения свойств двух- (НПАВ+Лк,НПАВ+УП) и трехкомпонентных (НПАВ+УП+Лк) мицелл на основе Твин 80.3.2.Свойствадвух-итрехкомпонентныхмицеллТвин80ссолюбилизированными лекарством и усилителем проницаемостикожиСолюбилизация лекарств (фелодипина и амлодипина) в водных мицеллярныхрастворах Твин 80 была исследована с помощью УФ-спектроскопии, асолюбилизация усилителей проницаемости кожи ГМЛ и ГМО методамирефрактометрии и прецизионной турбидиметрии.77На рис.
22 представлены кинетические зависимости солюбилизации ГМО вводных растворах Твин 80 различных концентраций, из которых видно, что времядостижения равновесия уменьшается с ростом концентрации НПАВ. Рис. 23иллюстрирует результаты рефрактометрических измерений для растворов Твин 80с солюбилизированным ГМЛ (после установления равновесия) и без него. Спектрыпоглощения фелодипина и амлодипина в насыщенных Лк растворах Твин 80 (подостижении равновесия) представлены на рис. 24 и 25, соответственно.Рис. 22.
Кинетика солюбилизации ГМО в водных растворах Твин 80различных концентраций: СТв = 0.5 (1), 3.5 (2), 5 (3), 7 (4), 10 (5) и 12 мМ (6).Рис. 23. Значения показателей преломления nD (при = 587.6 нм) водныхрастворов Твин 80 с солюбилизированным ГМЛ (1, после установления равновесия через 10 сут) и без него (2).78Рис. 24. Спектры поглощения фелодипина, солюбилизированного в водныхмицеллярных растворах Твин 80 различных концентраций (через 12 сут): СТв = 0.5(1), 3.5 (2), 5 (3), 7 (4), 10 (5) и 12 мМ (6). Пробы растворов Тв с Ф, кроме 0.5 мМ,разбавляли растворами Твин 80 соответствующих концентраций без Ф: 3.5 мМ – в5 раз, 5–12 мМ – в 10 раз. Для расчетов SФ использовали Емах для Ф в 5 мМрастворе Тв (табл.
5).Рис. 25. Спектры поглощения для определения солюбилизации амлодипина вводных мицеллярных растворах Твин 80 различных концентраций (через 10 сут):СТв = 3 (1), 5 (2), 7 (3), 8.5 (4), 10 (5) и 12 мМ (6). Пробы разбавлены в 50 разрастворами Твин 80 соответствующих концентраций без Ф. Для расчетов SАмиспользовали Емах для Ам в 5 мМ растворе Тв (табл. 5).79На основе данных, представленных на рис. 2225, определены равновесныезначения растворимости для всех исследованных солюбилизатов в водныхмицеллярных растворах Твин 80 и получены изотермы солюбилизации S(CТв) (рис.26).Следуетотметитьхорошеесогласованиеданныхтурбидиметрииирефрактометрии для солюбилизации ГМО (рис. 26).
При изучении совместнойсолюбилизации, когда мицеллы Твин 80 содержат два солюбилизата (усилительпроницаемости кожи и лекарство), растворы готовили путем поэтапногонасыщения (вначале УП (Сол1), потом Лк (Сол2)). На рис. 27 (а, б) приведеныизотермы солюбилизации Лк в растворах Твин 80, предварительно насыщенныхУП.Рис. 26.
Равновесные изотермы солюбилизации Ф (1), ГМО (2: рефрактометрия, турбидиметрия), Ам (3) и ГМО (4) в водных мицеллярныхрастворах Твин 80 при 22С.Растворимость солюбилизатов возрастала при увеличении концентрациимицеллообразующего НПАВ. Например, для фелодипина при СТв = 12 мМвеличина SФ превышает его растворимость в воде (см. табл. 6) в ~580 раз, а врастворе Тв, насыщенном ГМО, – в ~725 раз. При такой же концентрации Tвин 80солюбилизация ГМО возрастает в ~600 раз по сравнению с растворимостью в воде(табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
