Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Если не оговорено особо, то способ получения ДЭ являлсядвухстадийным. В ряде случаев информация о соотношении фаз ДЭ отсутствовалаи поэтому не приведена в данной таблице.Однаизпервыхработ[141],посвященнаяизучениювлиянияинкорпорирования анальгетика пентазоцина в различные фазы М1/В/М2 эмульсийна их способность выделять лекарство, была проведена в 1989 году. Показано[141], что присутствие лекарства одновременно во внутренней масляной фазе М1 ив водной мембране обеспечивает наиболее равномерное и длительное выделениепентазоцина (см. табл. 4).В работе [142] исследуется возможность использования двойной М1/В/М2эмульсии для трансдермальной доставки гидрокортизона. В опытах in vitroпоказано, что скорость массопереноса Лк через кожу мышей составляет 34мкг/(см2ч). При этом выход лекарства составил 13.6 %. Тем же авторскимколлективом исследована [143] возможность применения ДЭ, содержащих вкачестве М2 силиконизированные масла различной молекулярной массы и вязкости(Диметикон 101000, вязкость равна 10 – 1000 сСт, соответственно), длятрансдермальной доставки тритерпеновых производных.
Показано, что процентпереноса активного компонента через кожу мышей (in vitro) возрастал с 7.6 до13.7% по мере загущения внешней дисперсионной среды М2.В ряде работ исследуется перспективность применения ДЭ типа М1/В/М2 вкачестве премикса для получения полых микросфер [144, 145] и микрокапсул синкорпорированным активным компонентом [128, 129]. Так, в работе [145] на43основе двойной эмульсии (см. табл. 4) получены субмикронные полые сферыоксида меди (I). ДЭ были стабилизированы поливинилпирролидоном (ПВП),находящимся во внутренней дисперсной фазе М1, и полиоксиэлитированным (7)лауриловым спиртом (С12ОЕ7), присутствующим во внешней дисперсионной средеМ2. реакция восстановления сульфата меди (II) протекала в водной мембране ДЭ.При нагревании и воздействии микроволн (2.45 МГц, 65 Вт) в водной мембране ДЭпротекалареакциявосстановлениясульфатамеди(II).Использовалисьсвежеприготовленные ДЭ, поэтому их стабильность не анализировалась.Так, в работах [128, 129] получены силиконовые микрокапсулы на основе ДЭ, вкоторых ретинол (витамин А) использовался в качестве М1 (см.
табл. 4). Методомзоль-гель перехода из ДЭ получали силиконовые микрокапсулы. Выделениеретинола из микрокапсул изучали при помощи ВЭЖХ. Авторами [128, 129]отмечено, что полимеры, содержащиеся в водной прослойке (В) и внешнейдисперсионной среде (М2, см. табл. 1), являются ключевыми стабилизаторами, таккак в их отсутствии происходило обращение фаз, приводящее к образованиюобычной обратной эмульсии В/М2, дисперсионная среда которой экстрагировалавесь ретинол. Добавление ГПЦ и ПЭГ увеличивало вязкость двойной эмульсии, чтопредотвращало обращение фаз.Эффективность(полиоксиэтиленприменения(14)содержащегоди-изостреарат)лиозоляолеофильноегидрофобнойНПАВглины(гидрофобизованный монтмориллонит) в качестве внешней дисперсионной средыДЭ показана в работе [146]. Представлена фазовая диаграмма, на которойобозначены области существования стабильных и нестабильных ДЭ, а такжеобласти, где образование таких эмульсий невозможно, отражающая влияниеконцентрации твердого эмульгатора (глины) и олеофильного НПАВ.
Авторыполагают, что наночастицы глины и олеофильное НПАВ, адсорбируясь на внешнеймежфазной границе ДЭ, оказывают стабилизирующее действие.Показано [124], что стабилизированные гидрофобными глиной и НПАВдвойные эмульсии, в которых ретинол растворен во внутренней дисперсной фазе,оказывают более эффективное защитное действие по отношению к витамину А посравнению с обычными эмульсиями с аналогичным композиционным составом.Так, в результате 4-х недельного хранения в жестких условиях (50°С) ретинол,44инкорпорированный в ДЭ, разложился на 43 %, тогда как в случае обычныхэмульсий – на 60 и 70 % для прямой и обратной, соответственно. Эффективныйсостав ДЭ с ретинолом приведен в табл.
4, а ее морфология по данным оптическоймикроскопии на рис. 10.Рис. 10. Морфология двойной эмульсии М1/В/М2, содержащей ретинол истабилизированной гидрофобной глиной [124].В работе [147] предложен оригинальный способ контроля за массопереносомвещества из внутренней дисперсной фазы (М1 - тетрадекан) во внешнююдисперсионнуюсреду(М2–гексадекан)ДЭсиспользованиемметодадифференциальной сканирующей калориметрии (см.
табл. 4). Руководствуясьдиаграммой кристаллизации для смеси тетрадекан – гексадекан (0–100 %) инабором кристаллизационных термограмм для ДЭ, полученных при разныхзначениях времени хранения (от 1 мин до 26 сут), определялось содержаниететрадекана в М2. Показано, что скорость массопереноса тетрадекана возрасталапо мере увеличения концентрации ПАВ в водной жидкой мембране, чтообусловлено массопереносом углеводорода мицеллами ПАВ, в которых онсолюбилизирован.В работе [148] показано, что с ростом объемной доли (φV) первичной эмульсииМ1/Вувеличиваетсяэффективнаявязкость(ηэфф)ДЭМ1/В/М2.Составыпредставлены в табл. 4.
При этом, в качестве М1 и М2 использовано минеральноемасло Corena 32 с вязкостью 64 сПз, что примерно в 100 раз превышает вязкость45углеводородов, обычно используемых в ДЭ. Предложена модификация уравненияМуни [149], описывающая зависимости ηэфф от φV.Таблица 4. Составы двойных эмульсий М1/В/М2, а также область ихприменения по литературным данным[141]Фазы ДЭСостав фазы(масс.
%)Содержаниефазыв ДЭ, масс. %РезультатСостав фазы(масс. %)РезультатСостав фазы(масс. %)Содержаниефазыв ДЭ, масс. %РезультатСостав фазы(масс. %)Содержаниефазыв ДЭ, масс. %РезультатM1жидкий парафин,пентазацин (0, 0.6)Bвода,Твин 40 (2.0),пентазацин (0,0.6)812M2жидкий парафин,Спан 80 (1.0),пентазацин (0, 0.6)80Пролонгированное выделение пентазацина из ДЭ при егоинкорпорировании в М1 и В.[142]жидкий парафин,вода,эмульгатор с ГЛБ =эмульгатор с ГЛБ =4.6,22гидрокортизон (0.5)Трансдермальная доставка гидрокортизона[143]жидкий парафин,вода,микрокрист.
воск,эмульгатор с ГЛБ =эмульгатор (ГЛБ224.6),тритерпеновоепроиз-водное2050микрокристаллический. воскжидкий парафин,диметикон (10–1000)30Трансдермальная доставка тритерпеновых производных из ДЭувеличивается по мере загущения М2.[145]гептан;вода,гептан;ПВП, Mw = 30 кДаCuSO4 (2 mM),C12ОE7(50)C4H4O6KNa (4mM),NaOH (44 mM),Декстроза (12 mМ)9.51971.5ДЭ как премикс для получения субмикронных полых сфероксида меди (I).46Продолжение таблицы 4[129]Фазы ДЭСостав фазы(масс.
%)РезультатСостав фазы(масс. %)M1ретинолBM2вода,деканол,Твин 20 (0.5),тетраэтилортосиликат,NH4OH (25.0),ГПЦ (0.8),ПЭГ, 20 кДа (1.2) Спан 80 (13.0)На основе ДЭ получены микрокапсулы, выделяющие ретинол.ретинол[128]вода,Твин 20 (2.5),NH4OH/HCl – 0.2Мдеканол,тетраэтилортосиликат,ГПЦ (0.8),Спан 80 (2.0)Содержание фазы0.54.595в ДЭ, масс. %РезультатНа основе ДЭ получены микрокапсулы, выделяющие ретинол[146]Состав фазыжидкийвода,жидкий парафин;(масс. %)парафинбутиленгликольгидрофобизованная(20),глина (0–2.5),стабилизатор HCO- стабилизатор DIS-1460 (03)(01)Содержание фазы152435562050в ДЭ, масс.
%РезультатСтабильность М1/В/М2 эмульсий, полученных на основелиозоля гидрофобной глины в жидком парафине, возрасталапо мере увеличения концентрации глины и гидрофобногоПАВ.[124]Состав фазыжидкийвода,Жидкий парафин(масс. %)парафин,1.3-бутандиол (8.3), (27.6),ретинол (1)глицерин (8.3),Смектон DS100 HCO-60 (1.7),глина (2),Метилпарабен Эмалекс 600 НПАВантисептик (0.17)(0.4)Содержание фазы10.159.930в ДЭ, масс. %РезультатДЭ как протектор ретинола.47Продолжение таблицы 4[147]Фазы ДЭM1BM2Состав фазытетрадеканвода,гексадекан;(масс. %)Abil EM 90 (5)Твин 20 (27)Содержание фазы263935в ДЭ, масс. %Экспериментально оценена скорость массопереноса веществаРезультатиз внутренней дисперсной фазы во внешнюю дисперсионнуюсреду ДЭ.[148]Состав фазыCorena 32вода,Corena 32,(масс.
%)Тритон Х-100 (2) Emsorb 2500 (1)Содержание фазы75–402560в ДЭ, масс. %Сопоставлены реологические свойства первичных М1/В иРезультатдвойных М1/В/М2 эмульсий. Проанализировано влияниеобъемной доли первичной эмульсии в ДЭ.[149]минеральное масло,пальмовое масло (36),Состав фазыпальмовое масло не приведенПЭГ-30 диполигидро(масс. %)(Orbignyaксистеарат (56),oleifera)триглицеридкаприловой/каприновойкислот (5),гликолевый эфирС18С36 кислот (0.02),Dглюкопиранозид(010)Содержание фазы4736636030в ДЭ, масс. %Показано, что увеличение концентрации первичной эмульсииРезультатМ1/В (до 70 масс.
%) и вязкости внешней дисперсионной средыМ2 увеличивает стабильность ДЭ.Анализ литературных данных показал эффективность «загущения» внешнейдисперсионной среды ДЭ для повышения их стабильности. Увеличение вязкостидостигается за счет использования силиконизированных [143] и минеральных [148]48масел, ГПЦ [128, 129], олеофильной глины [124, 146]. Круг используемыхструктурирующих добавок весьма ограничен.
При этом олеофильные полимеры,относящиеся к АЧД, в качестве загустителей дисперсионной среды двойныхМ/В/М эмульсий, равно как и обратных В/М эмульсий, ранее не применялись.Можно констатировать, что до настоящего времени не зафиксировано случаевполучения стабильных обратных и двойных эмульсий, содержащих обязательныедля трансдермальной доставки компоненты (Лк, УП кожи, полимерный адгезив), исоответственно, применения таких эмульсий в качестве основы микрогетерогенныхадгезивных матриц для доставки Лк.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
