Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Межклеточное пространство SC представляет собойматрицу ламеллярного строения, т.е. чередующиеся бислои липидов и прослоекводы (1015 масс. %) [18, 19]. Липидный состав SC является уникальным,поскольку не содержит фосфолипидов, а включает церамиды, длинноцепочечныежирные кислоты и холестерин [20]. Рис.

2 схематично отражает строение SC [19].Плотная упаковка бислоев липидов обеспечивается водородными связями.Рис. 1. Схематическое строение кожи человека [16].13Рис. 2. Схематическое изображение рогового слоя (SC) эпидермиса кожичеловека [19].Липофильный роговой слой, несмотря на ничтожную толщину (1020 мкм[17]), в основном определяет барьерные функции кожи. Ороговевшие клеткиотшелушиваются, при этом процесс полной регенерации эпидермиса длится 34недели.Под SC находится «живой» эпидермис, основными клетками которогоявляются кератиноциты, и который состоит из нескольких слоев (блестящего,зернистого, шиповатого и базального), различающихся стадиями развитиякератиноцитов. Базальный слой, связанный с базальной мембраной, содержитзародышевые клетки.

Отрыв такой клетки от базальной мембраны инициируетсинтез белка кератина, который по мере продвижения кератиноцита вверх кповерхности кожи заполняет всю цитоплазму [21]. Это приводит к потере ядра ипревращению кератиноцита в корнеоцит – основу SC. Толщина «живого»эпидермиса составляет примерно 100–120 мкм [15], содержание в нем водыуменьшается при переходе от глубоких слоев (70 %) к поверхности (20 %) [22,23]. Живой эпидермис содержит ферменты, метаболизирующие некоторыевещества.Дерма, расположенная под эпидермисом (рис.

1), представляет собойсоединительную ткань, основу которой составляют структурные белки: коллаген,14эластин и ретикулин [23]. Доминирующим белком является коллаген (70 % отсухого веса). Пространство вокруг белковой сетчатой структуры заполнено вязкимгидрогелем,дисперснаяфазакоторогосостоитизмукополисахаридов(гликозаминогликанов) [24].

Содержание воды в дерме составляет 6080 % [23], атолщина  12004000 мкм (в зависимости от локализации на теле) [25]. В отличиеот эпидермиса, который не содержит кровеносных сосудов, дерма пронизанакапиллярной сеткой кровеносных и лимфатических сосудов [15].

Поэтомутрансдермальная доставка Лк невозможна без их проникновения в дерму.Под дермой располагается гиподерма, состоящая из жировой ткани, в которойрасполагаются крупные кровеносные сосуды, а также основания волосяныхфолликул и потовых желез [15] (рис. 1).1.1.2. Массоперенос веществ через кожный барьерКлючевой проблемой трансдермальной доставки являются трудности припроникновении Лк через кожу. На основании информации о строении кожногопокрова можно заключить, что трансдермальная доставка будет эффективной приусловии, что Лк, преодолев эпидермис, поступит в достаточном количестве вдерму, где расположены капилляры кровеносных сосудов. В работах [13, 19, 26]обсуждаются возможные пути проникновения Лк (рис. 3): 1) трансфолликулярный(через волосяные фолликулы, потовые и сальные железы), 2) внутриклеточный(последовательночерезклеткиипрослойкилипиднойматрицы)и3)межклеточный (через межклеточное пространство – липидную матрицу).Через волосяные фолликулы, потовые и сальные железы, на долю которыхприходится 0.11 % площади поверхности кожи, проникает незначительноеколичество вещества[27].Трансфолликулярныйпутьможетприобретатьзначимость лишь для достаточно крупных молекул [28] или при использованииспециальныхтехнологийусиленияпроницаемостикожи(ионофорез,электропорация, магнитофорез и т.п.) [23, 29, 30].

Клетки корнеоцитовоказываются практически непреодолимым барьером для большинства веществ[31], за исключением молекул воды и короткоцепочечных спиртов [32, 33].Наиболеевероятнымиреализуемымявляетсяпроникновениемежклеточное пространство [13, 19, 26, 3235] (см. рис. 3 [34, 35]).15ЛкчерезОчевидно, что диффузия гидрофильных Лк через межклеточное пространстворогового слоя, то есть через структурированную липофильную липидную матрицу(рис. 2), содержащую лишь незначительное количество воды, затруднена илимитирует скорость трансдермального проникновения.

Для очень гидрофобныхлекарств, для которых транспорт через липофильное межклеточное пространствоSC не вызывает затруднений, лимитирующей стадией процесса оказываетсядиффузия в гидратированные нижние слои эпидермиса и гидрофильную дерму[32]. Такие гидрофобные Лк накапливаются в роговом слое и не могут достичькровеносных сосудов, что заметно понижает их биодоступность.Таким образом, через кожу способны проникать не все Лк, а лишьсочетающие липофильные и гидрофильные свойства. Степень дифильностивещества, как известно [36, 37], характеризует коэффициент распределения,который равен отношению его концентраций в масляной (октанол) и в воднойнесмешивающихся фазах в условиях равновесия (Po/w = Co/Cw).

Этот параметрнеобходимо учитывать при подборе оптимальных Лк для трансдермальногоприменения.Рис. 3. Вероятные пути проникновения лекарства через кожу [34, 35].Пояснения в тексте.16Трансдермальный массоперенос, независимо от типа трансдермальнойсистемы (ТС: гель, раствор, эмульсия, пластырь), характеризуется количествомвещества, прошедшего через единицу площади поверхности кожи (Q) за единицувремени, то есть потоком (J, гсм-2с-1):J = Q/t = (m/t)/As,(1)где Q = m/As, m – количество вещества, As – площадь, через которую идетмассоперенос, t – время.Кинетика массопереноса Q(t) различных веществ через кожу в основномопределяется в опытах in vitro с использованием диффузионных ячеек [38, 39],состоящих, как правило, из 2-х частей (донорной и акцепторной), разделенныхмембраной, в качестве которой используют кожу животных (мышей, крыс, свиней,обезьян) или умершего человека.

Жидкие ТС помещают в донорную часть, а ТПнаклеивают непосредственно на поверхность кожи со стороны донорной частиячейки. В акцепторную часть помещают приемную среду, в которой хорошорастворяетсяисследуемоеЛк.Методамиспектрофотометрии,жидкостнойхроматографии или радиоактивных индикаторов тестируют содержание Лк вприемной среде, а в ряде случаев и в донорной.В простейшем случае, когда наблюдается линейная зависимость Q(t),исходящая из начала координат, поток Лк постоянен (уравнение 1), что позволяетиспользовать первый закон Фика для стационарной диффузии [32, 4042]:J = (m/t)/As = –D(C/x),(2)где D – коэффициент диффузии (см2/с); C/x – градиент концентрации порасстоянию; знак минус отражает массоперенос вещества в направлении,соответствующем уменьшению концентрации (т.е.

уменьшению химическогопотенциала).Наиболее простое модельное приближение рассматривает кожу как инертнуюгомогенную мембрану, на верхней (обращенной к ТС) стороне которойконцентрация лекарства очень велика, а на ее нижней стороне – пренебрежимомала. Это позволяет записать уравнение 2 так [32, 4042]:J = –D(C/x)  DСо/h  DKСТС/h,17(3)где Со и СТС – соответственно концентрации Лк на поверхности мембраны и в ТС;K= Со/СТС – коэффициент распределения диффундирующего вещества междумембраной (кожей) и ТС; h – толщина мембраны.Как отмечалось выше, массоперенос вещества происходит в межклеточномпространстве эпидермиса (рис. 3), что заметно увеличивает диффузионный путь посравнению с толщиной h, кроме того, значения K и D трудно, а подчас иневозможно определить.

Поэтому перечисленные параметры принято объединять[4042]:Ро = KD/h,(4)где Ро – коэффициент проницаемости, имеющий размерность скорости (см/ч).Совместное решение уравнений 3 и 4 приводит к соотношению:J = РоСТС.(5)Следует отметить, что для многих ТС (особенно пластырей) постояннаяскорость массопереноса Лк через кожу устанавливается лишь после некотороговремени *, которое называют индукционным периодом. На рис. 4 (кривая 2)представлена типичная зависимость Q(t), трансформирующая со временем влинейную. В работе [40] на основе второго закона Фика C/t=D(2C/x2) приидеализированных граничных условиях (кожа – гомогенная инертная мембрана) иt получено уравнение, хорошо описывающее такие зависимости Q(t),характеризующие псевдостационарное поведение:Q  (DCo/h)(t – h2/(6D))  (DCo/h)(t – *),(6)где * = h2/(6D).Поскольку Co = KСТС, дифференцирование уравнения 6 по времени, а также учетуравнения 4 приводят к соотношению:dQ/dt = J  DCo/h  DKСТС/h  РоСТС.(7)Поток лекарства J (в условиях псевдостационарного течения) определяется кактангенс угла наклона линейного участка кинетической кривой Q(t) (рис.

4), а приэкстраполяции этого линейного участка на оси абсцисс отсекается отрезок,который соответствует индукционному периоду *.Таким образом, поскольку концентрация Лк в ТС, как правило, известна,экспериментальные зависимости Q(t), соответствующие стационарным илипсевдостационарным условиям, используются для определения коэффициентов18проницаемости кожи различными веществами (см. уравнение 7).

Характеристики

Список файлов диссертации