Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 5
Текст из файла (страница 5)
В обоих случаях наблюдалось увеличениепроницаемости кожи по отношению к исследованному витамину, причем эффектвозрастал с ростом концентрации НПАВ в интервале от 1 до 5 масс. %. Так, приСНПАВ = 5 масс. % величина потока Лк и коэффициент проницаемости коживозрастают в присутствии Твин 80 в 3.9 раз и в 5 раз в присутствии Твин 20 посравнению с контрольным образцом (без УП). Авторы [72] объясняютпромотирующее действие НПАВ увеличением растворимости аскорбиновойкислоты в донорской среде, что повышает градиент химического потенциала,24определяющий величину диффузионного потока.
Кроме того, обсуждаетсядеструктирующее действие НПАВ типа Твин на SC как результат встраивания ихмолекул в межклеточную липидную матрицу или как следствие солюбилизациилипидов в мицеллах НПАВ [72].Особенности полислойного строения эпидермиса (см. выше), включающегокак липофильные, так и гидрофильные области, предопределяют перспективностьПАВ в качестве УП. Действительно, характерной особенностью ПАВ являетсяспособность адсорбироваться на границах раздела фаз и понижать межфазноенатяжение, при этом липофильные ПАВ адсорбируются из неполярной фазы, агидрофильные – из полярной (воды, как правило); ПАВ промежуточнойполярности перераспределяются между обеими фазами и адсорбционным слоем[73].
В неполярных средах (особенно в присутствии следовых количеств воды)практически все ПАВ обладают способностью образовывать обратные мицеллы исолюбилизировать полярные вещества. Гидрофильные ПАВ (ГЛБ 13) в воде инекоторых полярных средах формируют прямые мицеллы, которые могутсолюбилизировать малорастворимые неполярные вещества различной природы, втом числе, и Лк [74, 75]. При изменении полярности микроокружения прямыемицеллы ПАВ могут трансформироваться в обратные мицеллы, и наоборот.
Наперечисленных выше свойствах ПАВ и основаны механизмы их действия вкачестве УП кожи.Следует отметить, что эффективность действия УП при трансдермальнойдоставке зависит не только от его строения, но во многом определяется свойствамиЛк и донорной среды. При этом описанные выше закономерности касаются восновном растворов (реже гелей, мазей, эмульсий, микроэмульсий и пластырей) вкачестве носителей Лк.
Когда Лк и УП инкорпорированы в более сложнуюсистему, например в медицинский пластырь, могут наблюдаться существенныеотклонения от поведения, характерного для модельных растворов [68]. В этомслучае лимитирующей стадией процесса трансдермального массопереноса можетоказаться диффузионное высвобождение Лк из ТП, а не его проникновение черезкожу. Отмечается [68], что в настоящее время информация о влиянии НПАВ,которые преобладают среди УП, на выделение Лк из ТП очень скудна.251.1.4. Трансдермальные терапевтические системы для доставки лекарств(пластыри)Появлению на фармацевтическом рынке каждого нового Лк предшествует егоразработка, исследование свойств, лабораторные, предклинические и клиническиеиспытания, а также необходимость одобрения соответствующими организациями.Это сопряжено с огромными финансовыми (250 миллионов долларов США) ивременными (12 лет) затратами [76].
Поэтому разработка новых лекарственныхформ, повышающих биодоступность и эффективность действия уже имеющихсяЛк, которая позволяет существенно сократить сроки и расходы, в последниедесятилетия приобрела несомненную практическую и научную значимость. Кновомуперспективномупоколениюлекарственныхформпринадлежаттрансдермальные пластыри, способные обеспечить контролируемое поступлениеЛк через неповрежденную кожу в системный кровоток с терапевтическиобоснованной скоростью в течение длительного времени [1, 2]. Поэтому впоследнее время различные аспекты доставки Лк при помощи ТП активноизучаются, им посвящено большое число статей, патентов и обзоров [6, 7, 34, 53,5960, 64, 7688].
Обзоры [79, 80] касаются патентных разработок; [78, 85] –полимеров, использующихся в ТТС; [34, 58, 86] – ТП для гипотензивных лекарств;[6, 64, 82, 84] – новых технологий повышения проницаемости кожи, основанных напроцессахактивированногомассопереносаЛк(ионофорез,фонофорез,магнитофорез, фотомеханические волны, микроиглы); [7, 59, 60, 76, 77, 81] –современных представлений о ТТС. В отечественной научной литературеинформация о трансдермальной доставке Лк, к сожалению, практическиотсутствует [83, 88].Трансдермальные терапевтические системы являются многокомпонентными,и все компоненты ТТС должны быть безопасными, биосовместимыми и невызывающими раздражения кожи. Их неотъемлемыми составляющими служат Лк,УП кожи и полимер, способный образовывать пленку с хорошими адгезионнымисвойствами. Кроме того, в состав некоторых типов ТТС входит полимер,образующий матрицу для включения Лк, но не обладающий свойствами адгезива.Полимерный адгезионный слой (адгезив) обеспечивает контакт между ТТС икожей.
Наиболее широко применяются высокомолекулярные пленкообразующие26адгезивы, которые чувствительны к давлению (АЧД) [89]. Под чувствительной кдавлению адгезией (липкостью) понимается способность материала образовыватьпрочное адгезионное соединение с субстратом при приложении к пленке адгезиванебольшого внешнего давления в течение весьма непродолжительного времени(несколько секунд). Кроме того, адгезив должен легко удаляться послеиспользования, не оставляя следов на коже. Известно, что для проявления адгезииполимер должен сочетать высокую текучесть с большой когезионной прочностьюи упругостью.
К АЧД, используемым в трансдермальных терапевтическихсистемах, относятся: полиакрилаты, эфиры целлюлозы и поливинилпирролидона,полиизобутилены, полиуретаны, производные силикона и др. [78, 89].В зависимости от способа инкорпорирования Лк трансдермальные пластыриклассифицируют на несколько основных типов [6, 7, 53, 59, 8082], перечисленныхниже:1.«Резервуарный»типТПхарактеризуетсяналичиемрезервуарасжидкостью, в которой Лк находится в растворенном, диспергированном илигелеобразном состоянии.
Резервуар располагается между внешней базовой пленкой(рис. 5 а, б), непроницаемой для находящихся в резервуаре компонентов, имембраной, которая проницаема для Лк и определяет скорость его высвобождения.Фиксация на коже обеспечивается дополнительным слоем АЧД (рис.
5а) или засчет адгезионных свойств внешней базовой пленки (рис. 5б). На поверхности ТПнаходится защитная пленка, удаляемая перед применением. Поскольку мембраналимитирует скорость процесса доставки Лк, этот тип ТП иногда называют«мембранным». Поток Лк регулируется выбором материала мембраны (взависимости от природы Лк) и ее толщиной, при этом, как правило, наблюдаетсяпостоянный поток Лк (J = dQ/dt = const), обеспечивающий неизменность егоконцентрации в плазме крови (фармакокинетика нулевого порядка) [7, 81].2.В ТП типа «лекарство в адгезиве» основой служит полимерная матрица(слой АЧД), которая обеспечивает хорошую адгезию к коже и является источникомЛк,находящегосяврастворенной(режевдиспергированной)форме.Лимитирующей стадией процесса выделения Лк из ТП является его диффузия вполимерном адгезионном слое.
Слой АЧД с Лк расположен между базовой иудаляемой перед использованием пленками (рис. 6). Такие пластыри обычно27получают, добавляя Лк и УП в раствор полимерного адгезива в соответствующемрастворителе, далее смесь наносят на подложку слоем заданной толщины ивысушивают (метод полива). Для обеспечения пролонгированного выделения Лк вряде случаев пластырь может быть полислойным, т. е. содержать дополнительныеслои адгезива с Лк (иногда разделенные мембраной).
Гидрофобные Лк, которыхподавляющее большинство, инкорпорируют в растворы липофильных АЧД внеполярных растворителях, наоборот, гидрофильные Лк – в растворы полярныхАЧД в полярных растворителях.3.В «матричных» ТП лекарство находится в полимерной матрице, необладающей адгезионными свойствами и имеющей форму диска с заданнымиплощадью и толщиной. Матрицу получают, диспергируя Лк, УП, полимер в общемрастворителе и заливая полученную смесь в форму (удаляемую после высыханияобразца), или же методом термоэкструзии с последующим прессованием (формуютдиск).
Закрепление на коже обеспечивает периферийный кольцеобразный слойАЧД, расположенный вокруг матрицы с Лк. Данный тип ТП включает такжеокклюзивный слой, базовую и удаляемую пленки (рис. 7). Полимерная матрицаопределяет скорость высвобождения Лк. К несомненным преимуществам ТПданного типа следует отнести непосредственный контакт матрицы с кожей (безпромежуточногослояадгезива,замедляющегодиффузиюЛк),атакжебезопасность (гарантия от передозировки).4.«Микрорезервуарные» ТП имеют дизайн, сочетающий черты матричных ирезервуарных пластырей, при этом слой адгезива содержит множество жидкихмикродоменов с Лк (рис.
8а). Поскольку Лк и адгезив растворяют в разных,несмешивающихся друг с другом растворителях, различающихся по полярности,данный тип ТТС получают через стадию эмульгирования. Микрогетерогенностьполимерной пленки, т.е. наличие в ней микрорезервуаров с Лк, обнаруживаетсятолькоподмикроскопом.Еслимикрорезервуарнаяматрицаобладаетнедостаточной адгезией к коже, вокруг нее формируют дополнительный слойадгезива (без Лк) в форме кольца (рис. 8б).
По внешнему виду такие пластыри неотличаются от матричных, они удобны и компактны.В настоящее время на рынке имеются ТП, содержащие примерно два десяткаразличных Лк [90]. К этим медикаментам относятся гормональные, гипотензивные,28сердечнососудистые,антидепрессанты,обезболивающие,противовоспалительныеа также Лк от болезнейПаркинсона исредства,Альцгеймера.Литературные данные [6. 53, 58, 81, 91101] обобщены в табл. 2, где приведенынаиболеераспространенныеТТС,ихтип,показаниякприменениюихарактеристики инкорпорированного Лк (Mw и lgPo/w).а)б)Рис. 5 (а, б).а) – ТП «резервуарного» типа, где 1 – непроницаемая для компонентоввнешняя пленка, 2 – защитная пленка, удаляемая перед применением, 3 – резервуарс Лк, 4 – мембрана, 5 – слой адгезива;б) – вариант такого же ТП, в котором внешняя пленка 1 обладаетадгезионными свойствами и формирует по периферии мембраны кольцо,обеспечивающее прилипание к коже.29Рис. 6.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
