Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 4

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

В настоящеевремя наиболее обширная база данных примерно для 100 веществ (в том числе инекоторых Лк) собрана Флином [43]. Она включает литературные данные (15источников), полученные в кинетических опытах in vitro через кожу человека, исодержит не только значения Ро, но и данные о физико-химических параметрахвеществ. В результате статистического анализа этой базы данных в работах [44, 45]получены трехпараметрические уравнения, позволяющие прогнозировать значениякоэффициентов проницаемости веществ на основе их молекулярной массы Mw истепени липофильности (lgPo/w).

Так, в [44] для органических веществ былопредложено уравнение:lg Ро = 2.61 + 0.67lgPo/w. 0.0061 Mw.(8)Однако следует отметить, что для суммированных в [43] результатовисточником диффундирующего через кожу вещества был его насыщенный водныйраствор или раствор в этаноле. Поэтому точность прогнозирования эффективноститрансдермального проникновения Лк на основе эмпирических данных [43]невелика для носителей Лк различного типа, в частности, для пластырей.Неопределенность прогнозов усугубляется тем, что проницаемость кожи зависитот ее месторасположения на теле, пола человека, его возраста, и расы.Рис.

4. Кинетика диффузионного массопереноса Лк: 1 – стационарный поток;2 – квазистационарный поток; * – индукционный период.19Диффузионная модель трансдермального массопереноса, более детальноучитывающая гетерогенное строение кожи, предложена в работе [46]. Кожа приэтом рассматривается как бислойная мембрана, состоящая из липофильного (SC) игидрофильного слоев, для которых характерны соответствующие коэффициентыдиффузии (DSC и Dw) и диффузионные расстояния (hSC и hw).

Учитывается ивлияние коэффициента распределения Лк между слоями мембраны (KSC/w). Наоснове второго закона Фика в рамках данного подхода [46] получено уравнениедля расчета *, в которое входят все перечисленные выше параметры. Однакоследует отметить, что значения DSC, Dw, hSC, hw и KSC/w могут быть определенылишь с точностью до порядка величины.На основании изложенного выше можно заключить, что физико-химическиесвойства Лк (масса, размер и гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) молекул)оказывают существенное влияние на его способность проникать через кожу.

В рядеработ [3, 20, 33, 47, 48] сформулированы свойства Лк, оптимального длятрансдермальной доставки:дифильность, характеризующаяся промежуточными значениями lgPo/w (от 1до 23),Mw  500 Да,электронейтральность,низкая биодоступность при пероральном применении вследствие метаболизмав желудочно-кишечном тракте и в печени,избирательность и высокая эффективность системного действия, малаясуточная доза ( 10 мг);отсутствие негативного влияния на кожу.1.1.3. Усилители проницаемости кожиТрансдермальный массоперенос осуществляется за счет пассивной диффузииЛк (см.

уравнения 3, 5 и 7), поэтому его можно интенсифицировать при повышенииконцентрации Лк в ТС, а также увеличения проницаемости SC, для чегоиспользуют вещества, обратимо модифицирующие структуру рогового слоя и, какследствие, ослабляющие его барьерную функцию [47, 49]. Такие веществаназывают усилителями проницаемости кожи.20В обзорных статьях [5060] предложены различные классификации УП, какправило, в соответствии со строением их функциональных групп. На основеанализа литературных данных [50, 52, 5560] нами составлена табл. 1, котораявключает наиболее часто встречающиеся типы УП кожи. Для некоторыхдифильных веществ в этой таблицы приведены значения ГЛБ, характеризующегостепень их липофильности [61, 62].

Следует отметить, что в данном обзореионогенные поверхностно-активные вещества, несмотря на их способностьэффективноувеличиватьпроницаемостькожи(например,анионныйдодецилсульфат натрия и катионный бромид цетилтриметиламмония), исключеныиз рассмотрения, поскольку вызывают раздражение кожи [54, 57].Повышение проницаемости кожи под действием УП в основном определяетсямодифицированием структуры SC [32, 47, 49]:за счетдезорганизации межклеточнойвысокоупорядоченной матрицывследствие разжижения липидных бислоев при внедрении в них УП, либо прирастворении и экстракции липидных компонентов,за счет взаимодействия с внутриклеточными белками, приводящего кнабуханию или даже деструкции корнеоцитов.В работах [51, 52, 54, 55, 63] каждому типу химических УП приписываетсяопределенный механизм действия.

Воду, например, выделяют как наиболеедоступный и безопасный тип УП [47, 49, 51, 54, 55]. Увеличение гидратации SC(присутствиегидратирующегоагента,окклюзияподдействиемводонепроницаемых повязок, мазей, пластырей [55, 64]), приводит к росту объемаводных прослоек между бислоями липидов и набуханию кератина в корнеоцитах.Это вызывает разупорядочение ламеллярной межклеточной структуры SC,сопровождающееся повышением ее проницаемости относительно гидрофильных игидрофобных Лк [47, 49, 51, 54, 55]. Терпены же легко проникают в кожу,«разжижают» липидные бислои и заполняют образованные в них микрополости,увеличивая диффузию Лк [55, 65].Коллоидно-химический подход, на наш взгляд, позволяет классифицироватьнаиболее типичные усилители проницаемости (табл. 1) на три основные группы:растворители (органические и вода),липофильные НПАВ, для которых значения ГЛБ не превышают 10,21гидрофильные НПАВ (ГЛБ  1213).Такаяклассификацияпозволяетупорядочитьиуточнитьмеханизмыпромотирования трансдермального транспорта Лк под действием УП.

Данные табл.1 свидетельствуют о том, что определенный химический тип УП может включатькак растворители (отмечены в таблице жирным шрифтом), так и НПАВ,различающиеся по механизму действия. Например, органические растворителичастично экстрагируют липиды, образуют водородные связи с липидами, замещаяводу в межклеточном липидном пространстве, разжижают липидные бислои.Подавляющее большинство среди применяемых УП кожи составляют НПАВ,которыеобладаютдерматологическойобязательнымибезопасностьюдляиУПсвойствамибиосовместимостьювысокой[57],причемлипофильные НПАВ составляют наиболее многочисленную группу. Средилипофильных поверхностно-активных УП наиболее эффективными являютсявещества, углеводородная часть молекул которых близка по строению к цепямлипидов, входящих в состав SC, т.е. насыщенные гидрофобные цепи УП(независимо от их количества в молекуле) должны состоять из 1012 атомовуглерода.

При наличии в углеводородной цепи УП двойных связей, независимо отих расположения и количества, оптимальная длина – 17–20 атомов углерода [66,67]. Аналогичные размеры гидрофобных цепей считаются оптимальными и вслучае гидрофильных неионогенных поверхностно-активных УП [68], однако,информация об эффективности их действия весьма противоречива.Так, при исследовании массопереноса веществ с различной степеньюлипофильности (флюорацил, lgPo/w = 0.95; антипирин lgPo/w = 0.23; фенилэтанолlgPo/w = 2.23) из их растворов в этаноле через эпидермис крыс гидрофильный Твин20 не проявил промотирующей активности [69].

При этом липофильные НПАВ(Спан 20 и Азон, см. табл. 1) с аналогичным углеводородным радикалом оказалисьэффективными УП [69].В работе [70] также не обнаружено влияния Твин 20 (С = 1 масс. %) и Твин 80(С = 15 масс. %) на трансдермальный (через брюшинную кожу кроликов)массоперенос анестетика лидокаина (lgPo/w = 1.63), выделяющегося из крема наоснове прямых эмульсий касторового масла или жидкого парафина.22Таблица1.Основныетипыусилителейпроницаемостикожи,классифицированные по химической структуре на основании обзоров [50, 52,5560]Тип УПВодаСульфоксидыТерпены, терпеноидыи эфирные маслаПирролидоныКапролактамыЖирные спиртыЖирные кислотыГликолиСложные эфирыодноатомных спиртов ижирных кислотТипичные примерывода*диметилсульфоксид,децилметилсульфоксид (ГЛБ = 10.2**)лимонен, ментол, карвон,эвкалиптовое и скипидарное масла2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон,N-гексил-2-пирролидон (ГЛБ = 13),N-додецил-2-пирролидон (ГЛБ = 10.1)лаурокапрам (Азон, ГЛБ = 9.2) и его производныеэтанол,гексанол (ГЛБ = 6), октанол (ГЛБ = 5.1), деканол (ГЛБ= 4.2), додеканол (ГЛБ = 3.2)каприновая (ГЛБ = 4.8), лауриновая (ГЛБ = 3.9),олеиновая (ГЛБ = 1)пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400этилацетат,лауриллактат (ГЛБ = 4.4), метиллаурат (ГЛБ = 3.4),цетиллактат (ГЛБ = 2.5), изопропилмиристат (ГЛБ =1.5), изопропилпальмитат (ГЛБ = 0.6)глицерилмонокаприлат (ГЛБ = 7.1),глицерилмонолаурат (ГЛБ = 5.2),глицерилмоноолеат (ГЛБ = 3.4)cорбитанолаурат (Спан 20, ГЛБ = 8.6),сорбитанопальмитат (Спан 40, ГЛБ = 6.7),сорбитаноолеат (Спан 80, ГЛБ = 4.3)Сложные эфирыглицерина и жирныхкислотСложные моноэфирыангидросорбита и жирныхкислот (сорбитаны,торговая марка Span)Полиоксиэтилированныеполиоксиэтилированный (20) cорбитанолаурат (Твинсорбитаны (торговая марка 20, ГЛБ = 16.7),полиоксиэтилированный (20) cорбитанопальмитатTween)(Твин 40, ГЛБ = 15.6),полиоксиэтилированный (20) cорбитаноолеат (Твин80, ГЛБ = 15.0)23Продолжение таблицы 1Тип УППолиоксиэтиленалкиловыеэфиры (торговая маркаBrij)Типичные примерымоноэтиловый эфир диэтиленгликоля(транскутол)полиоксиэтилен (23) лауриловый эфир (Бридж 35,ГЛБ = 16.9), полиоксиэтилен (10) цетиловый эфир(Бридж 56, ГЛБ = 12.9), полиоксиэтилен (20)цетиловый эфир (Бридж 58, ГЛБ = 15.7)Триблоксополимерыэтиленоксида (ЕО) ипропиленоксида (РО)(торговая марка Pluronic)EО79–PО30–EО79 – Плюроник F68 (ГЛБ  24),EО106–PО69–EО106 – Плюроник F127 (ГЛБ = 22),EО6–PО35–EО6 – Плюроник L62 (ГЛБ = 7)*Жирным шрифтом отмечены УП кожи, являющиеся растворителями.**Значения ГЛБ взяты из [61] или рассчитаны на основе значений групповых чиселГЛБ для функциональных групп [62].Добавка Твин 80 (0.5 масс.

%) в мазь на основе смеси жидких углеводородов итвердых парафинов приводит к увеличению трансдермального (через эпидермискрыс) массопереноса спарфлоксацина, являющегося антибиотиком широкогоспектра действия и имеющего промежуточную липофильность (lgPo/w = 1.2), лишьна 2050% в зависимости от состава мази [71]. При этом в присутствииполиэтиленгликоля (ПЭГ) c Mw = 400 Да трансдермальный массопереносспарфлоксацина увеличивается в большей степени, нежели в присутствии Твин 80[71].В работе [72] в опытах in vitro с использованием диффузионной ячейкиисследовано влияние Твин 20 и 80 на диффузию через кожу крыс гидрофильнойаскорбиновой кислоты (lgPo/w = 2.15) из ее насыщенных растворов в бинарнойсмеси вода/глицерин (1/1, по массе).

Характеристики

Список файлов диссертации