Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 7

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 7)

рис. 8б)Mw = 357.8 Да,lgPo/w = 4.27,Тпл = 56СПродолжение таблицы 3СтруктурнаяформулалекарстваСоставполярныхмикродоменовСпособполученияматрицыСтруктурнаяформулалекарстваСоставполярныхмикродоменовСпособполученияматрицыФентанил [12](обезболевающее наркотического действия)СвойстваMw = 336.5 Да,лекарстваlgPo/w = 2.93 [91],Тпл = 87.5СРаствор Лк в полярномОсноваАЧД органическом растворителе матрицыполибутилены или(УП), загущенныйполисилоксаныгидроксиэтилили гидроксипропилцеллюлозой. УП: дипропиленгликоль, бутанол,транскутолЭмульгирование бинарного Конструкция Стандартнаяраствора Лк и УП вТТС(рис. 8а) илинеполярной дисперсионнойс дополнительнымсреде (раствор АЧД впериферическимгептане), нанесениекольцом адгезиваполученной обратной(рис.

8б)эмульсии на гидрофобнуюподложку и высушиваниеКапсаицин [106](лекарство от нейропатической боли)СвойстваMw = 305.4 Да,лекарстваlgPo/w = 3.07,Тпл = 65СНенасыщенный раствор ЛкОсноваАЧД  смесьв транскутолематрицылинейных и(концентрация Лк  50 мас.разветвленных%)полисилоксановЭмульгирование полярного Конструкция Стандартнаяраствора Лк в неполярнойТТС(рис. 8а)дисперсионной среде(раствор АЧД в гептане,гексане или петролейномэфире); нанесение обратнойэмульсии на гидрофобнуюподложку (метод «полива»).37Представленная выше научная информация о факторах, определяющихэффективность трансдермальной доставки лекарств, к которым относятся:барьерные функции кожи, свойства Лк и усилителей проницаемости кожи, а такжетип трансдермального пластыря опубликована нами в обзоре [107, 108].

Такжепроанализированы коллоидно-химические аспекты ТД, связанные с дифильнымстроением Лк, механизмами действия УП, среди которых преобладают НПАВ,показаны преимущества микрорезервуарных ТТС, информация о которых крайнескудна, что подтверждает актуальность ключевой цели диссертационной работы.1.2. Основные факторы устойчивости обратных вода/масло и двойныхмасло1/вода/масло2 эмульсий и перспективы их применения длятрансдермальной доставки лекарствЖидкофазные дисперсные системы отличаются большим разнообразием, онивключают как термодинамически устойчивые самопроизвольно возникающиесистемы, так и термодинамически неустойчивые [109]. К последним относитсяподавляющее большинство эмульсий, которые состоят из капель жидкости(дисперсная фаза), распределенных в другой жидкости (дисперсионная среда),возникаютприсовершенииработыдиспергирования(механического,ультразвукового, электрического), обладают высокоразвитой границей раздела сизбытком свободной энергии и могут длительно существовать только при наличиифакторов стабилизации [109111].На рис.

9 схематически представлено строение эмульсий различных типов:прямыхмасло/вода(М/В),обратныхвода/масло(В/М),двойных(илимножественных) вода1/масло/вода2 (В1/М/В2) и масло1/вода/масло2 (М1/В/М2). Вдвойных эмульсиях, которые часто называют «эмульсия в эмульсии» [112114],капли дисперсной фазы содержат внутри еще более мелкие капли жидкости другойполярности (рис. 9). Самые мелкие капли (с размерами  1 мкм) называютвнутренней дисперсной фазой ДЭ, а их поверхность – внутренней межфазнойграницей. Более крупные капли, размеры которых варьируются в достаточношироком диапазоне 5100 мкм [114], считаются внешними каплями, а ихповерхность – внешней межфазной границей ДЭ.

Непрерывную фазу, в которойнаходятся крупные капли, называют внешней дисперсионной средой ДЭ (рис. 9).38Составы внутренней дисперсной фазы и внешней дисперсионной среды могут бытькак одинаковыми, так и различными, в последнем случае ДЭ обозначается какМ1/В/М2 или В1/М/В2.Следуетразличатьседиментационнуюиагрегативнуюустойчивостьэмульсий. Седиментационная устойчивость означает способность эмульсиипротивостоять действию силы тяжести и оседанию частиц дисперсной фазы(образованию осадка) или же (при соответствующей разности плотностей)действию архимедовой силы и всплыванию капель (формированию «сливок»).Агрегативная устойчивость – это способность сохранять распределение частиц поразмерам и свойства во времени. Следует иметь в виду, что агрегативнаяустойчивость эмульсий носит кинетический характер [109]. Существует несколькопроцессов, приводящих к разрушению эмульсий, т.е. к потере их стабильности:коалесценция (слияние капель), коагуляция и флокуляция (слипание капель),изотермическая перегонка или оствальдово созревание (массоперенос веществадисперсной фазы от маленьких капель к более крупным по градиенту химическогопотенциала).

Укрупнение частиц может в дальнейшем приводить к потереседиментационной устойчивости эмульсий.Рис. 9. Схематическое строение эмульсий различных типов (М – неполярнаяжидкость, В – полярная жидкость, как правило, вода).39Эмульсии могут быть агрегативно устойчивыми и сохраняющими своисвойства достаточно долго при наличии факторов стабилизации, к которымотносятся [109]:1. Эффективная упругость пленок с адсорбционными слоями ПАВ – эффектыГиббса и Марангони-Гиббса;2.

Электростатическое отталкивание диффузных частей двойных электрическихслоев в случае использования для стабилизации ионогенных ПАВ;3. Гидродинамическоесопротивлениепрослойкидисперсионнойсредывытеканию;4. Структурно-механический барьер, впервые рассмотренный П.А. Ребиндером исвязанный с образованием на межфазной поверхности капель адсорбционныхслоеввысокомолекулярныхПАВ,обеспечивающихснижениемежфазногонатяжения до десятых и сотых долей мН/м («псевдолиофильные» системы), чтогарантирует защиту от коагуляции. Структура и механические свойства такихслоев способны «защитить» частицы дисперсной фазы также от коалесценции.Защитным барьером могут служить и адсорбционные слои ультрадисперсныхчастиц твердого стабилизатора на межфазных границах частиц дисперсной фазы.Тип, стабильность и свойства эмульсий зависят от состава и соотношенияжидкихфаз,количестваихимическойприродыэмульгаторов,способаэмульгирования, температуры и т.п..

Изменение состава или внешние воздействиямогут вызывать так называемое обращение фаз  превращение прямой эмульсии вобратную, или наоборот.В отличие от обычных эмульсий, где жидкости различной полярностиразделены единственной межфазной границей масло/вода, ДЭ включают двеповерхностимасло/вода(внешнююивнутреннюю).Несмешивающаясяпромежуточная фаза, отделяющая мелкие капли от внешней дисперсионной среды,может рассматриваться как жидкая мембрана. В эмульсиях М/В/М такоймембраной является водная прослойка, а в эмульсиях В/М/В – масляная.

По этойпричине множественные эмульсии известны как жидкие эмульсионные мембраны[115, 116].Благодарясвоему строению исвойствам двойные эмульсиивесьмаперспективны для использования в фармацевтике, косметологии, пищевой40индустрии,процессахразделенияит.д.[117,118].Ониспособныиммобилизовывать водо- и маслорастворимые компоненты (например, лекарства) водну из своих несмешивающихся фаз с последующим их пролонгированнымвыделением[118122].Двойныеэмульсиимогутусиливатьдействиелекарственных препаратов [123], защищать инкорпорированные в них вещества отдеградации [124, 125], использоваться для захвата токсичных веществ изразбавленной дисперсионной среды во внутреннюю дисперсную фазу в процессахочистки, служить премиксом при получении микро- и нанокапсул [126130].Двойные эмульсии, содержащие высокоразвитые межфазные поверхностиразличной природы с избытком свободной энергии, гораздо менее стабильны,нежели обычные эмульсии. Это вызвано большими размерами внешних капель,интенсивнымипроцессамимассопереносакомпонентовмеждувнутреннейдисперсной фазой и внешней дисперсионной средой под действием градиентовосмотического давления, а также конкурирующим действием липофильных игидрофильных ПАВ, одновременное присутствие которых в ДЭ обязательно [131,132].

Разрушение ДЭ может происходить по различным механизмам в зависимостиот их композиционного состава и микроструктуры:коалесценция внешних капель ДЭ [131, 133];коалесценция внутренних капель (более медленный процесс по причине ихмалых размеров) [131, 133];коалесценция внутренних капель с дисперсионной средой ДЭ при ихприближении к внешней границе жидкой мембраны [131, 133];уменьшение или увеличение размеров внутренних капель, возникающеевследствие массопереноса компонентов через жидкую мембрану поддействием градиентов осмотического давления [131, 133];коагуляция и флокуляция (слипание капель);изотермическая перегонка (оствальдово созревание) [134].Перечисленные механизмы могут реализовываться одновременно, увеличиваяскорость разрушения ДЭ.

Однако при условии эффективной стабилизацииэмульсии могут в течение длительного времени сохранять стабильность.Получить агрегативно устойчивую двойную эмульсию гораздо сложнее,нежели обычную, поскольку ДЭ содержит не только прямую эмульсию, для41стабилизации которой необходимо водорастворимое ПАВ с высоким значениемГЛБ,ноиобратнуюэмульсию,стабильностькоторойобеспечиваетсямаслорастворимым ПАВ с низким значением ГЛБ. Поэтому, как правило, ДЭполучают в две стадии [112114]. Сначала при интенсивных затратах энергииполучают первичную тонкодисперсную эмульсию (прямую или обратную взависимости от типа ДЭ), на второй стадии эту первичную эмульсию осторожнодиспергируют во внешней дисперсионной среде.

Для эмульсии М/В/М на первойстадии процесса используют гидрофильное ПАВ, а на второй стадии –липофильное. Наоборот, в случае В/М/В эмульсии на первой стадии первичнуюобратную эмульсию стабилизируют липофильным ПАВ, на второй стадииприменяют эмульгатор с высоким значением ГЛБ. При этом основными факторамистабилизации двойных эмульсий являются: эффективная упругость адсорбционныхстабилизирующих слоев [134]; электростатическое отталкивание одноименнозаряженных адсорбционных слоев стабилизатора [135136]; гидродинамическое(вязкое)сопротивлениепрослойкидисперсионнойсреды,препятствующеесближению капель [137, 138]; стерическое отталкивание адсорбированных наповерхностикапельполимерныхмолекул,обусловленноеэнтропийным(ограничения при изменении конформации макромолекул) и осмотическимэффектами, которые начинают действовать при сближении капель задолго доупругого отталкивания адсорбированных макромолекул, обладающих собственнымобъемом [139].Несмотря на попытки исследователей разработать составы эмульгирующихкомпозиций, а также оптимальные способы получения стабильных двойныхэмульсий, в настоящее время доступно лишь несколько коммерческих продуктовна их основе.

Поэтому проблема агрегативной устойчивости ДЭ не утратилаактуальности. Следует подчеркнуть, что подавляющее число исследованийпосвящено эмульсиям В/М/В [121, 123, 125127, 136138, 140] и лишь немногиеработы касаются М/В/М эмульсий, для которых проблема стабильности стоитболее остро, поскольку в олеофильных дисперсионных средах отсутствуютнекоторые эффективные факторы агрегативной устойчивости (электростатическоеотталкивание, структурно-механический барьер), и которые еще труднее получитьв стабильном состоянии. Вместе с тем, эти ДЭ с иммобилизованным во внутренней42масляной фазе гидрофобным лекарством способны обеспечить пролонгированноевыделение препарата в биодоступной форме. Кроме того, водная жидкая мембранаМ/В/М эмульсий может аккумулировать также гидрофильные целевые компонентыс последующей их доставкой.Поскольку подавляющее большинство полимерных адгезивов являютсялипофильными,аадгезивдолженнаходитьсявдисперсионнойсредеразрабатываемых в данной работе эмульсий, обратные и, особенно, двойныеМ/В/М эмульсии, их компонентный состав, свойства и перспективы практическогоприменения будут объектами дальнейшего рассмотрения.В таблице 4 обобщены литературные данные о составах и свойствах двойныхэмульсий М/В/М.

Характеристики

Список файлов диссертации