Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Это их несомненныепреимущества по сравнению с громоздкими трансдермальными системамирезервуарного типа, в которых лекарство в виде раствора или геля находится врезервуаре, отделенном проницаемой мембраной, и для которых известны случаинедопустимых передозировок. В настоящее время насчитывается лишь несколькоисследований, посвященных ТП микрорезервуарного типа, когда в гидрофобнуюполимерную матрицу инкорпорируют микродомены, представляющие собойжидкое Лк или его раствор в органическом растворителе, способном усиливатьпроницаемость кожи [1012]. Разработки основаны на эмульгировании, причем Лки полимерный адгезив находятся в разных фазах. Однако содержание в матрицеорганических растворителей может вызывать раздражение и аллергическиереакции кожи.Применение белков, обладающих бактерицидным, противовоспалительным ииммуномодулирующим действием, в качестве лекарственных веществ вызываетповышенный интерес в последние годы.

Сохранение ферментативной активности –7одна из основных задач при их практическом использовании. Высокаямолекулярнаямассабелковисключаетвозможностьтрансдермальногомассопереноса за счет пассивной диффузии. Вместе с тем, создание полимерныхматриц для доставки важных в терапевтическом отношении белков к поверхностикожного покрова с сохранением их ферментативной активности являетсяактуальной задачей, решение которой должно базироваться на фундаментальныхисследованиях в области коллоидной химии.Мотивацией данного исследования послужила гипотеза о перспективностиразработки гетерогенных адгезивных липофильных полимерных матриц смикродоменами на водной основе, поскольку вода является эффективным ибезопасным УП кожи, а также одним из основных компонентов организмачеловека. Подобные матрицы для доставки лекарств могут быть универсальными.Гидрофильные Лк можно растворять в водных доменах, а липофильные Лкинкорпорировать в самоорганизованные в водной среде коллоидные структуры(мицеллы ПАВ, микроэмульсии, ниосомы, везикулы и т.п.), что повысит ихбиодоступность.

Если же в микродомены ввести гидрофильные белки, обладающиеценными терапевтическими качествами, но большой молекулярной массой,исключающей трансдермальный массоперенос, то полимерные матрицы с такойуникальной морфологией могут быть полезны при накожном применении,например, как бактерицидные или противовоспалительные.Предполагается, что выдвинутая гипотеза может быть реализована на основеэмульсий различного типа (обратных (вода/масло, В/М), прямых (масло/вода,М/В), двойных (масло1/вода/масло2, М1/В/М2), водная фаза которых содержитсамоорганизованные супрамолекулярные структуры неионогенных ПАВ (НПАВ).Эти эмульсии должны послужить основой микрогетерогенных полимерныхматриц.

Главными проблемами применения жидкофазных дисперсных систем,которые могут быть как структурно самоорганизованными и термодинамическиустойчивыми(мицеллярныерастворы,микроэмульсии,т.п.),такитермодинамически неустойчивыми, требующими целенаправленной стабилизации(миниэмульсии и эмульсии различного типа), является недостаточная изученностьмногих вопросов, связанных с условиями образования, стабильности и целевымисвойствами. Особенно это касается дисперсных систем, содержащих необходимые8для трансдермальной доставки компоненты: лекарство, усилитель проницаемостикожи, полимер, обеспечивающий адгезию, и стабилизаторы.Разрабатываемые эмульсии должны удовлетворять следующим условиям:1.Сохранять стабильность как минимум в течение несколько суток, чтобыобеспечивать качество получаемых полимерных матриц,2.Обладать пленкообразующими свойствами,3.Содержать легколетучие неполярные растворители, чтобы гарантировать ихотсутствие в матрицах после сушки,4.Включать необходимые для трансдермальной доставки компоненты (Лк, УПкожи, полимерный адгезив, стабилизаторы), одобренные для медицинскогоприменения.Реализация данной гипотезы предполагает изучение ряда коллоидно-химических вопросов, которые представляют самостоятельный научный интерес,но до настоящего времени остаются неразрешенными:Отсутствуют экспериментальные и теоретические подходы к комплексномуизучению свойств мицелл НПАВ с солюбилизированными Лк и УП, а значит инеобходимая для прогнозирования композиционных составов информация освойствах таких 3-х компонентных мицелл (солюбилизационной емкости, числахагрегации компонентов, коэффициентах диффузии, размерах, степени гидратации,локализации Лк и способности транспортировать Лк в водной среде),Проблема получения макроскопически однородных прямых микроэмульсий(IV тип по классификации Винзора), да еще и с пониженным содержаниемстабилизирующих НПАВ (что необходимо во избежание негативных кожныхреакций), остается открытой,Не оценивалась возможность инкорпорирования микроэмульсий (МЭ) врастворы липофильных полимеров, то есть получения «эмульгированных МЭ»,Не разработаны подходы к ингибированию оствальдова созревания (ОС) всубмикронных эмульсиях М/В на основе легколетучих углеводородов (например,гептана), которые быстро разрушаются именно по механизму ОС и получениекоторых должно стать первой стадией получения разрабатываемых эмульсийМ1/В/М2,9Не обоснованы коллоидно-химические приемы стабилизации эмульсий слипофильной дисперсионной средой (т.е.

В/М и М1/В/М2), в которой не действуютклассические факторы устойчивости дисперсных систем (электростатическаясоставляющая расклинивающего давления, структурно-механический барьер поРебиндеру и т.п.), особенно это касается двойных эмульсий (ДЭ), стабилизациякоторых предполагает присутствие гидрофильных и липофильных стабилизаторов,конкурирующее действие которых, а также процессы массопереноса, могутускорять деградацию ДЭ,Неизучалосьвлияниетипаэмульсийнаструктурныеособенностиполученных на их основе полимерных матриц, от которых зависят целевыехарактеристики трансдермального массопереноса Лк (постоянство терапевтическиобоснованнойскорости,продолжительностьвыделения,отсутствиекристаллизации Лк и негативных кожных реакций).Цельработымикрогетерогенныхсозданиеполимерныхколлоидно-химическихматрицдляосновтрансдермальнойполучениядоставкилипофильных Лк, а также для доставки к поверхности кожи гидрофильных белковбез потери ферментативной активности, исходя из детального анализа механизмовстабилизации и свойств жидкофазных дисперсных систем различной морфологии вкачестве базы матриц с использованием широкого круга физико-химическихметодов.Для достижения ключевой цели необходимо было решить следующиеконкретные задачи:1.Разработать экспериментальные и теоретические подходы для оценкиспособности мицелл НПАВ служить в качестве эффективных носителейлипофильных лекарства и УП кожи в водной среде, базирующиеся на изучениисвойств мицелл (НПАВ+Лк, НПАВ+УП, НПАВ+УП+Лк), для применения водныхмицеллярных растворов НПАВ с солюбилизированными целевыми компонентамив качестве дисперсной фазы обратных эмульсий и водной прослойки двойныхэмульсий М1/В/М2;2.Получитьмакроскопическиоднофазныепрямыемикроэмульсииспониженным содержанием НПАВ (во избежание раздражения кожи), обладающиебольшой солюбилизационной емкостью по отношению к липофильному Лк, все10компоненты которых являются нетоксичными, биосовместимыми и способнымиувеличиватьпроницаемостьмембранномикожи,трансдермальномисследоватьэффективностьмассопереносеЛк.МЭприИспользоватьэтимикроэмульсии в качестве дисперсной фазы при разработке эмульгированных МЭ– основе полимерных матриц;3.На модельных субмикронных эмульсиях гептан/вода с низким содержаниемдисперсной фазы определить механизмы ингибирования оствальдова созревания сцельюполученияпригодныхдлястабильныхвысококонцентрированныхинкорпорированиялипофильныхЛкиминиэмульсий,гидрофильныхтерапевтически важных белков.

Это первая стадия получения ДЭ;4.Оптимизировать составы дисперсионных сред разрабатываемых обратных идвойных эмульсий на основе комплексного исследования реологических свойстврастворов липофильных полимеров (адгезивов) в соответствующих неполярныхрастворителях;5.Установить факторы агрегативной устойчивости обратных и двойныхэмульсий, содержащих обязательные компоненты трансдермальных систем, наоснове комплексного подхода с использованием тензиометрии, динамическогорассеяния света, оптической микроскопии и реологических методов, получить ДЭ встабильном состоянии, изучить их свойства и использовать в качестве базисамикрогетерогенныхполимерныхматрицдлятрансдермальнойдоставкилипофильных Лк;6.Установить взаимосвязь типа эмульсий, структурной организации полученныхна их основе полимерных матриц и особенностей выделения бактерицидного белкас сохранением его ферментативной активности.Данный подход является новым.11Глава 1.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР1.1. Трансдермальная доставка лекарственных веществНанесение различных веществ на кожу в виде примочек, мазей, кремов, гелей,паст для косметических и лечебных целей человечество использует в течениетысячелетий. Такое применение, как правило, сопровождается аккумулированиемактивного компонента на поверхности кожи или в ее верхних слоях и обеспечиваетлишь локальный местный эффект. Во второй половине XX-века возникла идеятрансдермального способа лечения, когда Лк проникает через неповрежденнуюкожу, поступает в системный кровоток и, далее, к целевому органу [1, 2]. Внастоящее время в качестве трансдермальных средств используются гели, мази,эмульсии и трансдермальные пластыри.

Лишь ТП способны обеспечитьконтролируемуюскоростьпоступленияЛкицелевуюпостояннуюегоконцентрацию в плазме крови в течение длительного времени (от 1 до 7 сут) [1, 2].Применение ТП имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционнымиспособами лечения (пероральный, инъекционный и т.п.), эти преимуществаобсуждались во введении. Пластыри иногда называют трансдермальнымитерапевтическими системами (ТТС) доставки Лк.1.1.1.

Строение кожиСоздание эффективных средств трансдермальной доставки лекарственныхпрепаратов базируется на анализе строения и физиологических функций кожи.Кожа является самым большим и наиболее доступным органом человеческого тела.Площадь поверхности кожи взрослого человека в среднем достигает 2 м2, в нейаккумулировано до одной трети циркулирующей в теле крови [8, 13].Неповрежденнаякожавыполняетзащитныефункции,направленныенаподдержание постоянства биохимического состава и гомеостаза организма вцелом, препятствуя негативному влиянию окружающей среды [14, 15].

Она имеетсложное морфологическое строение, состоит из эпидермиса, дермы, под которойнаходитсягиподерма (подкожнаяклетчатка) [1417].Кожу пронизываютволосяные фолликулы, потовые и сальные железы. Схематическое изображениепоперечного сечения кожи человека, отражающее ее строение, приведено на рис.

1.12Поверхностный слой эпидермиса называют роговым (Stratum Corneum, SC),он состоит из 1525 рядов омертвевших безъядерных клеток – корнеоцитов(роговых пластинок толщиной 0.5 мкм [17]), которые в основном содержатнерастворимый белок кератин.

Характеристики

Список файлов диссертации