Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 6
Текст из файла (страница 6)
ТП типа «лекарство в адгезиве»: 1 – непроницаемая для компонентоввнешняя базовая пленка, 2 – защитная пленка, удаляемая перед применением, 3 –слой полимерного адгезива с Лк.Рис. 7. ТП «матричного» типа: 1 – непроницаемая для компонентов внешняяпленка, 2 – защитная пленка, удаляемая перед применением, 3 –полимернаяматрица с Лк; 4 – периферическое кольцо адгезива, 5 – окклюзионный диск, 6 –закрепляющий слой.30Рис. 8 (а, б).а) Трансдермальный пластырь «микрорезервуарного» типа: 1 – непроницаемаядля компонентов внешняя базовая пленка, 2 – удаляемая перед применениемзащитная пленка, 3 – полимерный адгезив, содержащий жидкие микродомены слекарством, 4 – микродомен;б) ТП того же типа, но периферического дизайна, в котором элементы 1–3 теже, что и на рис. а), 4 – дополнительное периферическое кольцо адгезива, 5 –окклюзионный диск, 6 – закрепляющий слой.На основании данных табл.
2 можно заключить, что самый простой, удобныйи экономичный тип пластырей («лекарство в адгезиве», рис. 6), является наиболеераспространенным (52 %). Однако данный тип ТТС подходит лишь для Лк,которые являются практически идеальными кандидатами для трансдермальнойдоставки (Mw = 162–411 Да и 0.83 lgPo/w 2.8, см. табл. 2).Доля представленных в табл.
2 ТП резервуарного типа составляет 28 %,инкорпорированные в них Лк также отличают низкая молекулярная масса иоптимальная липофильность (Mw = 227–337 Да и 1.24 lgPo/w 2.93). Кдостоинствам пластырей данного дизайна можно отнести постоянство скоростивыделения активного компонента, особенно, в случае ТП без дополнительного слояадгезива (рис. 5б).
Однако сложность конструкции таких ТТС приводит к росту31производственных затрат, а некоторая их громоздкость – к неудобствам дляпациентов. К тому же может иметь место закупорка пор мембраны, что приводит куменьшению потока Лк и снижает терапевтический эффект. Кроме того, возможныслучайныеповреждениямембраны,утечкажидкостиизрезервуараипередозировка. Сообщается [90, 102] о нескольких летальных исходах прииспользовании ТП резервуарного типа с фентанилом. Поскольку такие пластыричасто содержат металлизированную базовую пленку, они представляют опасностьдля пациентов с кардиостимуляторами, а также при магниторезонансномобследовании [90].Из табл.
2 видно, что коммерческие ТТС, содержащие наиболее липофильныеЛк ротиготин и оксибутинин (lgPo/w 3), относятся к «матричному» типу (рис. 7).Однако следует подчеркнуть, что в 2008 г. пластырь Neupro® с ротиготиномутратил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов илекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA) Министерстваздравоохранения и социальных служб США вследствие кристаллизации Лк,приводящей к снижению его биодоступности [103].
Тем не менее, в настоящеевремя ТП данного типа активно разрабатываются различными исследовательскимигруппами. Так, гипотензивные лекарства (атенолол, дилтиазем, лабетолол,метопролол,нифедипин,нитрендипин,пропранолол,тимолол),характеризующиеся оптимальными значениями липофильности (1.4 lgPo/w 3.21), инкорпорированы в матричные ТП [58, 104]. Из 33 ТТС с Лк различногоназначения, рассмотренных в обзоре [53], 18 являются матричными ТП. И все же,при введении в матричные пластыри очень липофильных Лк (lgPo/w 4),характеризующихся низкой растворимостью в биологических жидкостях, проблемаих низкой биодоступности сохраняется [105].Известен лишь один рыночный продукт микрорезервуарного типа Nitrodics фирмы Searle (табл. 2).
Он включает липофильную матрицукремнийорганического полимера, в которой находится множество полярныхмикродоменов (микрокапель), содержащих нитроглицерин, лактозу, воду и ПЭГ400 (рис. 8б) [83]. Микрорезервуарные ТП очень удобны и безопасны. Пластырипростейшей конструкции (рис. 8а) даже можно разрезать с целью уменьшения дозыЛк [9]. В них могут быть включены Лк и УП кожи различной полярности. Однако32на сегодняшний день известны лишь единичные примеры разработок ТТСмикрорезервуарного типа [1012, 106], которые представлены в табл.
3.Таблица 2. Пластыри различного дизайна для трансдермальной доставкилекарствЛекарство(медицинскиепоказания)Скополамин(укачивание втранспорте)Нитроглицерин(стенокардия)Никотин(никотиноваязависимость)Фентанил(хроническиеболи)Эстрадиол(симптомыменопаузы)Тестостерон(гормональнаянедостаточность)Клонидин(гипертония)Ротиготин(болезньПаркинсона)Селегилин(депрессия)Оксибутинин(гиперактивныймочевой пузырь)Ривастигмин(болезниПаркинсона иАльцгеймера)Mw,ДаlgPo/wТорговаямаркаТип ТП3031.24 [87]Transderm Scop®резервуарный [81]Deponit®,Minitran®Nitrodur®TransdermNitro®Nitrodisc®Лк в адгезиве [6]2272.05 [87]1621.2 [88]3372.93 [87]2722.49 [87]2882.2 [89]230Habitraol,Nicotrol,Nicoderm CQ®Duragesic,Matrifen®Esclim®,Vivelle®,Climara®матричный [6]резервуарный [6]микрорезервуарный[49, 77]Лк в адгезиве [6]резервуарный [6]Лк в адгезиве [81]2.55 [54]Testoderm TTS®,Androderm®Catapres TTS®резервуарный[6, 81, 99]резервуарный [81]315.54.36 [90]Neupro®1872.95 [92]Emsam®матричный[91, 94]Лк в адгезиве[92, 96]357.54.3 [90]Oxytrol®матричный [6]2503.0 [93]Exelon®матричный [97]33Продолжение таблицы 2Лекарство(медицинскиепоказания)Диклофенакдиэтиламин(артрит,остеопороз)Лидокаин(анестетик)Тулобутирол(астмабронхит)Mw,ДаlgPo/wТорговаямаркаТип ТП3690.83 [94]NuPatch 100®Лк в адгезиве[6]2721.63 [72]Lidoderm®Лк в адгезиве[6, 100]264.22.45 [97]HokunalinЛк в адгезиве[101]Для микрорезервуарных матриц на основе полисилоксанового АЧД, жидкиемикродомены которых содержали 2.03.6 масс.
% верапамила, 17.5 % бутандиола(или 16 % дипропиленгликоля), 0.40.5 % гидроксипропилцеллюлозы, в опытах invitro на эпидермисе человека в течение 48 ч наблюдалась постоянная требуемаяскорость трансдермального массопереноса Лк [12]. В патенте [106] показано, чтотрансдермальный (in vitro через эпидермис человека) поток обезболивающего ЛккапсаицинаизмикрорезервуарногоТП,содержащеговмикродоменахненасыщенный раствор лекарства в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля(транскутоле),в2разавыше,чемизматричногоТП,содержащегодиспергированные кристаллы этого Лк (пересыщенная капсаицином матрица). Приэтом состав полисилоксановой адгезивной матрицы был одинаков в обоих случаях.Полярные микродомены микрорезервуарных ТП (табл. 3) представляют собойраствор липофильного Лк (включая очень липофильные препараты, для которых 3 lgPo/w 5.4) в дифильном органическом растворителе, который является УПкожи.
Более того, и гидрофильные Лк могут быть инкорпорированы в полярныемикродомены таких гетерогенных полимерных матриц. При этом (по аналогии срезервуарными ТП) содержание лекарственного компонента в микродоменах,независимо от его полярности, можно легко варьировать путем подборарастворителя, что является несомненным достоинством. К преимуществаммикрорезервуарных ТП по сравнению с резервуарными следует отнести их34безопасность,простотумикрорезервуарныеТПконструкциилишеныикомпактность.недостатков,Втосвойственныхжевремя,матричнымпластырям, для которых круг инкорпорируемых Лк и возможность увеличения ихсодержания в матрице ограничены, а также наблюдается кристаллизация Лк,приводящая к уменьшению биодоступности и адгезии. Таким образом, уникальнаямикрогетерогенная структура полимерной матрицы в ТТС микрорезервуарноготипа позволяет сочетать достоинства и избегать недостатков резервуарного иматричного пластырей.Перспективы создания универсальных микрорезервуарных полимерныхматриц-адгезивов для трансдермальной доставки лекарств различной природы, нанаш взгляд, связаны с заменой микродоменов на основе органических дифильныхрастворителей, которые могут вызывать раздражение кожи и аллергическиереакции, микродоменами на основе воды.
В случае липофильных Лк водныемикродомены должны включать самоорганизованные коллоидные структуры(мицеллы НПАВ, микроэмульсии и т.п.). Компоненты микродоменов (вода, НПАВразличнойстепенилипофильности)являютсябезопаснымиусилителямипроницаемости кожи. Кроме того, растворимость липофильных Лк (которыхподавляющее большинство среди современных препаратов) в водной среде вприсутствии самоорганизованных ансамблей НПАВ существенно увеличивается,что приводит к синергетическому увеличению трансдермального массопереносаЛк.Внастоящеевремяисследованийиразработок,касающихсямикрорезервуарных полимерных адгезивных матриц с водными микродоменами,содержащими Лк, нами не обнаружено.
Такие микрогетерогенные матрицы с Лк,на наш взгляд, могут быть получены на основе обратных и двойных эмульсий, чтоявляется нетривиальной, актуальной и комплексной коллоидно-химическойзадачей.35Таблица 3. Трансдермальные терапевтические системы микрорезервуарноготипа [1012, 106]СтруктурнаяформулалекарстваСоставполярныхмикродоменовСпособполученияматрицыСтруктурнаяформулалекарстваСоставполярныхмикродоменовСпособполученияматрицыВерапамил основание [10](гипотензивное лекарство)СвойствалекарстваMw = 454.6 Да,lgPo/w = 5.23 [58],Тпл 25СБинарный раствор Лк/УП (1/1, Основапо массе).матрицыУП: изопропилмиристат,N,N-диэтил-мета-толуамид,глицерин,додецилазациклогептанон(Азон), 40 %-ный водныйраствор ПЭГ 400Эмульгирование полярногоКонструкцияраствора Лк/УП в жидкомТТСсиликоновом олигомере вприсутствии катализатораполимеризации (октаноатаолова), отверждение вспециальной форме (диск)Индометацин [11](нестероидное противовоспалительное лекарство)СвойствалекарстваАЧД на основесшитыхполисилоксановРаствор Лк в УП (52 %-номводном растворе ПЭГ 400)ОсноваматрицыЭмульгирование раствора Лк всиликоновом олигомере вприсутствии блоксополимераполисилоксана иолигооксиэтилена(стабилизатор), введениекатализатора полимеризации,отверждение в формеКонструкцияТТСАЧД на основесшитыхполисилоксановИнформации нет(сообщается, чтополимернаяматрица имеетформу диска)36Присутствуетдополнительноепериферическоекольцо адгезива(см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
