Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 12

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 12)

5. Тамже представлены значения растворимости Лк в воде и гептане, полученные в67рамках данной работы методом УФ-спектроскопии [181, 182]. Значениярастворимости Ф и Ам в воде (табл. 6) хорошо согласуются с литературнымиданными [180, 184]. Таким образом, фелодипин, содержащий меньшее количествогетероатомов по сравнению с амлодипином (см.

табл. 5), гораздо хужерастворяется в воде, чем Ам и, соответственно, является менее биодоступным примедицинском применении.Таблица 6. Структурные формулы, молекулярная масса (Mw), плотность (),растворимость в воде (Sв) и в гептане (Sг), температура плавления (Тпл), длялипофильных лекарствЛекарствоСтруктурнаяФормулаФелодипинАмлодипинMw,Да10-3,кг/м3Sв,MSг,MТпл,С384.21.2772.210-65.310-4145[182][184][180]2.310-41.310-3178408.91.227[180][183]2.2.2. Глобулярный белок лизоцимЛизоцим – N-ацетилмурамид глюканогидролаза (или мурамидаза) относится кглобулярным белкам, обладает ферментативной активностью, катализируетгидролиз -1.4-гликозидных связей в полисахаридах клеточных стенок бактерий,что приводит к их гибели [185].

Лизоцим (Лз) хорошо растворим в воде,содержится в большинстве биологических жидкостей организма  слюне, слезах,сывороткекрови,мокроте,околоплодныхводах,желудочномсоке;обнаруживается во многих тканях и органах [186]. В организме человека онвыполняет функцию естественного антибактериального барьера, повышающегоиммунную защиту.68По сути, Лз является лекарственным препаратом природного происхождения.Антибактериальное действие Лз наиболее выражено проявляется в отношенииграмположительных бактерий [185]. По отношению к грамотрицательныммикроорганизмам фармакологический эффект препарата проявляется в меньшейстепени.Помимоантисептическогоэффекта,Лзтакжеобладаетпротивовоспалительным, иммуномодулирующим и антитоксическим действием.Лизоцим широко применяется в пищевой промышленности в качестве консерванта,а также в медицине [187, 188].

Он применяется внутримышечно и местно. Местноеприменение Лз с успехом практикуется при лечении конъюнктивитов, гайморитов,пиодермий различного происхождения (гнойные поражения кожных покровов),пролежнях, трофических язвах, ожогах и обморожениях.Первичная,вторичнаяитретичнаяструктурылизоцимаполностьюохарактеризованы [189191]. Он состоит из одной полипептидной цепи со 129аминокислотными остатками; содержит в своем составе 40 % -спиралей и 12 % структур (рис. 18а); его компактная глобула имеет форму, напоминающуюэллипсоид вращения и состоящую из двух доменов (рис.

18б), между которымирасположена область активного центра. В каталитический центр фермента входятдепротонированнаякарбоксильнаягруппааспарагиновойкислотыинедиссоциированная карбоксильная группа глутаминовой кислоты. В нативномсостоянии Лз имеет две дисульфидные связи, дополнительно скрепляющие доменыи способствующие компактизации глобулы.Рис.

18. Вторичная (a) и третичная (б) структуры лизоцима [190]. Стрелки нарис. (а) обозначают -структуры, спирали  -спирали белка.69Лз содержит 32 способные к диссоциации функциональные групп, его pI = 11,что свидетельствует о положительном заряде макромолекулы в широкой областизначений рН. Оптимальная ферментативная активность Лз наблюдается при рН =67. В работе использовали лизоцим фирмы Sigma из белка куриных яиц (не менее99 % основного вещества) с молекулярной массой 14307 Да.2.2.3. Неионогенные поверхностно-активные веществаПрименение неионогенных поверхностно-активных веществ в композицияхмедицинского назначения предподчительнее, нежели ионогенных ПАВ, посколькуони электронейтральны, безопасны, в подавляющем большинстве являютсябиосовместимыми и характеризующимися минимальным связыванием с белками.Структура и некоторые свойства основных использованных в работе НПАВприведены в табл.

7.В качестве гидрофильного НПАВ был выбран полиоксиэтилированный (20)моноолеат сорбитана (Твин 80, Тв), образующий мицеллы в водной среде. ДанноеНПАВ характеризуется очень низким значением ККМ (табл. 7), что гарантируетсохранение мицелл (носителей лекарства) в организме, когда происходитсущественное (в 60–100 раз) разбавление. Кроме того, Тв отличает чрезвычайнонизкая гемолитическая активность [192], т. е. практическое отсутствие гемолиза разрушения эритроцитов крови, сопровождающееся выходом из них гемоглобина.В рамках данной работы было проведено комплексное исследование свойств Тв[193198], препарат фирмы «Sigma» (марки «ч») использовали без дополнительнойочистки.Липофильные НПАВ не обладают способностью к самоорганизации вмицеллы в водных растворах, их характеризуют низкие значения ГЛБ (1.59.7) инезначительная растворимость в воде (табл.

7). Значения растворимости в воде (Sв)для ГМЛ и ГМО (эффективные УП кожи) получены в данной работе с помощьюметодики прецизионной турбидиметрии. Кинетика растворения этих УП приведенана рис. 19, равновесные значения Sв – в табл. 7.70Таблица 7. Структурныеиспользованных в работе НПАВНазвание иструктурная формулаПолиоксиэтилен (20)сорбитаноолеат (Твин 80)Название иструктурная формулаПолиоксиэтилен (4)лауриловый эфир (Бридж30, Бр)формулы,характеристики*Гидрофильное НПАВMw,ГЛБ10-3,Дакг/м31308151.082[61]Липофильные НПАВMw,ГЛБ10-3,Дакг/м33629.70.95[61](25С)иприменениеККМ,М1.210-5Применение4.5 10-5с NaN3Стабилизаторэмульсий М/ВСолюбилизаторSв,СвойстваМ2.3 10-5 СтабилизаторЭмульсий В/МГлицерилмонолаурат (ГМЛ)274.45.20.997(20С)3.6 10-4 Усилитель(37С) проницаемости[199] кожи,стабилизаторэмульсий В/МГлицерилмоноолеат (ГМО)356.53.40.969(20С)4.8 10-6 Усилитель[200] проницаемостикожи,стабилизаторэмульсий В/МИзопропилмиристат (ИПМ)270.51.50.850(20С)Усилительпроницаемостикожи,стабилизаторэмульсий В/М*Mw – молекулярная масса; ГЛБ – гидрофильно-липофильный баланс;  –плотность; ККМ – критическая концентрация мицеллообразования; Sв –растворимость в воде.71466SГMЛ10 и SГMО10 , M25413210050100150t, ч200Рис.

19. Кинетика растворения ГМЛ (1) и ГМО (2) в воде при 22С (по даннымтурбидиметрии).Применяли следующие НПАВ: ГМЛ и ГМО фирмы «Dermofeel» (степеньчистоты «ч»), Бридж 30 (Бр) и изопропилмиристат (ИПМ) – Sigma Aldridch (дляфармацевтики).2.2.4. ЛимоненЛимонен (1-метил-4-изопропенилциклогексен-1, рис. 20) – монотерпеновыйуглеводород, Mw = 136.Да, Ткип = 176С, растворимость лимонена в воде составляет1.310-5M (при 22С) [201]. В работе использовалось вещество фирмы FlukaChemika со степенью чистоты 98%.

Лимонен является главным компонентомприродных цитрусовых масел [202], одобрен FDA для применения в медицине,активно используется при создании трансдермальных композиций.Рис. 20. Структурная формула лимонена.2.2.5. Полимеры72Гидрофильный полимер  гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) торговой маркиKlucel EF (“Hercules”,USA),являющаясяхимическимодифицированнымполисахаридом (рис. 21) со средневесовой молекулярной массой Mw = 80 кДа истепенью замещения 3.8, характеризующей среднее число гидроксипропильныхгрупп на один глюкопиранозный цикл целлюлозы.

Известно [203, 204], что ГПЦпроявляет поверхностную активность на границе раздела вода/воздух. Так,поверхностное натяжение ее 0.1% водного раствора составляет 43.6 мН/м [203].ГПЦ используется в качестве загустителя внешней дисперсионной среды приполучении множественных эмульсий В1/М/В2 [205] и М1/В/М2 [206].Рис. 21. Структурная формула мономерного звена гидроксипропилцеллюлозы.Растворы гидрофильных компонентов готовили на трижды дистиллированнойводе, удельная электропроводность которой составляла 1.510-4 См/м (20С). Всеводные растворы содержали 0.01 масс. % азида натрия для предотвращениядеградации компонентов эмульсий под действием бактерий.Липофильные полимеры:ПИБ – смесь полиизобутиленов различной молекулярной массы (51 и 250 кДа)и полибутена (2.5 кДа) в соотношении 5/1/4 (масс.) проявляет хорошуюадгезию к коже, относится к классу АЧД [207];ДТ – акриловый полимер (Duro-Tak 87900A, National Starch Corp., США),проявляет хорошую адгезию к коже, относится к классу АЧД, используется втрансдермальных системах.

Характеристики

Список файлов диссертации