Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Состав МЭФ представлен в табл. 17.Таблица 17. Состав микроэмульсии с фелодипином МЭФКомпонентФелодипинКонцентрация,масс. %1.70Лимонен4.72Бутиловый спирт4.72Вода38.24Пропиленгликоль38.24Твин 8012.39С целью определения места локализации иммобилизованного фелодипинанами были сопоставлены его спектры поглощения в МЭФ и в бинарных растворахлимонен/бутанол (1/1, масс.) и вода/ПГ (1/1, масс.), которые, соответственно,являются дисперсной фазой и дисперсионной средой данной микроэмульсии.Отметим, что МЭФ была разбавлена в 900 раз микроэмульсией МЭ К1.
Спектрыпредставлены на рис. 36. Видно, что во всех случаях максимум поглощениянаблюдается при длине волны 363 нм. Это не позволяет определить местолокализации лекарства.Однако если предположить, что весь фелодипин локализован в частицахдисперсной фазы, то можно с учетом его растворимости в этой фазе (т.е. вбинарной смеси лимонен/бутанол), а также содержания дисперсной фазы в МЭФ(11.14 масс. %, что эквивалентно 12.86 об.
%) рассчитать растворимость лекарства109в микроэмульсии. Рассчитанное значение растворимости лекарства составило4.1810-2М, что в пределах ошибок опыта совпадает с экспериментальнополученным значением (4.450.25)10-2М. Поэтому можно заключить, чтолекарство локализовано в каплях микроэмульсии.Рис. 36. Спектры поглощения фелодипина в микроэмульсии МЭФ (1,насыщена Ф), в бинарных растворах лимонен/бутанол (2, СФ = 5.5410-5 М) ивода/пропиленгликоль (3, СФ = 5.5010-5 М). МЭФ была разбавлена в 900 размикроэмульсией аналогичного состава, но без Ф (т.е. МЭК1).
Спектры получалиотносительно соответствующей растворяющей жидкости.РезультатыдисперсионногоанализадлямикроэмульсииМЭФ.представленные на рис. 37, свидетельствуют о бимодальном распределении частицпо размерам. Присутствуют две основные фракции, средние диаметры частицкоторых составляют 9.47 и 40.90 нм. Следует подчеркнуть, что это достаточнонеожиданныйрезультат.Поэтомубылисследованразмерчастицвтрехкомпонентном растворе вода/ПГ/Твин 80, который является дисперсионнойсредой данной микроэмульсии (рис. 38).110Рис. 37. Распределение частиц по размерам для микроэмульсии с лекарством(МЭФ) по данным фотонкорреляционной спектроскопии (Zetasizer TM).Рис. 38. Результаты дисперсионного анализа для раствора Твин 80 в бинарномрастворителе вода/ПГ (1/1, масс.), являющего дисперсионной средоймикроэмульсии МЭФ.111Показано, что в дисперсионной среде присутствуют мицеллы Твин 80 (рис.38), размеры которых совпадают с размерами мелкодисперсной фракции,обнаруженной для МЭФ (рис.
38 и 39). Таким образом, если в состав прямоймикроэмульсии включен полярный сорастворитель (в данном случае ПГ), неингибирующий мицеллообразования, а концентрации ПАВ и масляной фазы неслишком велики (табл. 17), то в МЭ сосуществуют два типа самоорганизованныхструктурных форм (прямые мицеллы и наноразмерные капли).Рис. 39. Дифференциальные кривые распределения частиц по размерам длямикроэмульсии МЭФ (1 – через сут, 2 – через три месяца) и для ее дисперсионнойсреды (3).Способность микроэмульсии МЭФ выделять фелодипин была исследована спомощью ячейки Франца.
Результаты представлены на рис. 40, из которого видно,что за все время наблюдения (четверо сут) скорость массопереноса лекарствапостоянна и составляет 87.5 мкг/(см2ч), что примерно в 30 раз превышаетверхнюю границу целевой скорости для данного лекарства [175]. Также на рис. 40(кривая 2) для 0.109 М водного раствора Твин 80 (что соответствует концентрацииданного НПАВ в дисперсионной среде микроэмульсии МЭФ) приведенырезультаты расчетов количества фелодипина, которое могла бы обеспечитьдиффузия мицелл, в которых он солюбилизирован. Расчет выполнен в рамкахпростой диффузионной теории на основе данных о свойствах мицелл Твин 80+Ф,полученных нами [233]. Видно (рис. 40), что более эффективный массоперенос112лекарства наблюдается для микроэмульсии, нежели для мицеллярного раствора,при этом за четверо суток из МЭФ выделилось лишь 6.5 % фелодипина, изначальнонаходившегося в донорной части ячейки, что свидетельствует о возможностидальнейшей пролонгированной доставки препарата.Q Ф , мкг/см210000180006000Q Ф = 87.5t4000220000020406080100t, чРис.
40. Кинетика массопереноса фелодипина микроэмульсией МЭФ (1 –эксперимент) и мицеллами Твин 80 в водной среде (2 – расчет на основе данных очислах агрегации компонентов мицелл Тв + Ф в рамках диффузионной теории[233]). Концентрация Твин 80 одинакова в обоих случаях.Таким образом, полученная прямая микроэмульсия МЭФ является оченьэффективным носителем фелодипина [317] и может быть использована втрансдермальных пластырях резервуарного типа (при условии уменьшенияконцентрации лекарства), а также для получения гелей, мазей и кремовмедицинского назначения. Более того, мы посчитали перспективной гипотезу овозможности получения микрогетерогенной полимерной адгезивной матрицы наоснове прямой микроэмульсии с лекарством и растворов липофильного АЧД (см.далее гл.
7).4.3. Прямые микроэмульсии на основе изопропилмиристата (УП кожи) синкорпорированным амлодипиномМикроэмульсиядляэффективноготрансдермальногомассопереносаамлодипина должна удовлетворять условиям, изложенным нами ранее (стр. 105). В113качестве масляной фазы МЭ использован изопропилмиристат, обладающийсвойствамиусилителямикроэмульсионныхпроницаемостикомпозицияхдлякожиичастотрансдермальнойприменяемыйдоставкивлекарствразличной полярности [303, 307, 321323].Твин 80 как основное стабилизирующее НПАВ и этанол в качестве со-ПАВбыли выбраны нами по двум причинам. Во-первых, эти компоненты увеличиваютпроницаемость кожи [316], во-вторых, для псевдотрехкомпонентных систем вода /Твин 80 / этанол / ИПМ известны фазовые диаграммы при различныхсоотношениях ПАВ/со-ПАВ (2:1, 1:1, 1:2, 1:4, 1:8, по массе) [260, 303].Соотношение 1:1 считают оптимальным, поскольку при этом на фазовойдиаграмме наблюдают наиболее обширную область макроскопически однофазныхсистем (рис.
41), которую авторы [260, 303] считают соответствующей МЭ, однакобез подтверждения структурной организации исследуемых систем.На основании изложенного выше соотношение Твин 80/этанол выбрано намиравным 1:1 и приготовлена 4-х компонентная композиция, содержащая воду, Твин80, этанол и ИПМ. Эта смесь оказалась макроскопически однофазной, на фазовойдиаграмме (см. рис. 41) она обозначена точкой С1.Рис.
41. Псевдотрехкомпонентная фазовая диаграмма для системы вода/Твин80/этанол/изопропилмиристат при массовом соотношении Твин 80/этанол 1:1[260]. Точка С1 характеризует состав полученный нами микроэмульсии МЭ1 безлекарства.114Композиция С1 была изучена методами поляризационной микроскопии,кондуктометрииидинамическогорассеяниясвета,соответственноподтвердившими оптическую изотропность, наличие токопроводящих свойств (æ =62 мкСм/см при 25С) и присутствие наноразмерных частиц (средний диаметр dср =14 нм), что позволяет классифицировать композицию С1 как МЭ типа М/В.
Далееэту микроэмульсию будем обозначать как МЭ1, ее состав приведен в табл. 18.Таблица 18. Составы микроэмульсий с амлодипином и без него припостоянном соотношении Твин 80/этанол (1/1, масс.)МикроэмульсияКомнонентМЭ1МЭАм1МЭ2МЭАм2Концентрация компонентов, масс.%Амлодипин08.008.0ИПМ13.012.011.710.8Вода24.022.133.731.0Твин 8031.529.024.622.6Этанол31.529.027.325.1ГПЦ002.72.5Данные дисперсионного анализа для МЭ1 представлены на рис. 42 (кривая 1),из которого видно, что распределение частиц по размерам имеет мономодальныйхарактер. В микроэмульсии присутствуют только наноразмерные капли, чтообычно и наблюдается. Это отличает данную микроэмульсию от МЭФ, где намиобнаружено сосуществование двух типов самоорганизованных ансамблей – мицеллТвин 80 и наноразмерных капель масляной фазы (раздел 4.2.). Действительно, вдисперсионной среде микроэмульсии МЭ1 соотношение полярных компонентоввода/этанол примерно равно 3:4 (см.
табл. 18). В таких условиях мицеллы Твин 80формироваться не будут.К сожалению, как видно из табл. 18, концентрация Твин 80 в микроэмульсииМЭ1 достаточно высокая. Для ее уменьшения мы добавили незначительноеколичество дополнительного стабилизатора – гидроксипропилцеллюлозы (Мw = 80кДа),котораяявляетсягидрофильным115полимером.Нанашвзгляд,целесообразность добавки ГПЦ обусловлена также ее способностью сорбироватьбиологическиежидкости,чтонемаловажноприсозданииполимерныхгидрофобных адгезивных матриц. Можно предположить, что ГПЦ позволитсформировать гидрофильные каналы для интенсивного проникновения влаги изкоживнутрьадгезива,покоторымводорастворимыеформылекарства(солюбилизированного в мицеллах или МЭ) будут диффундировать к коже. Составкомпозиции, содержащей ГПЦ и обозначенной как МЭ2, приведен в табл.
18.Видно, что удалось заметно уменьшить содержание Твин 80 и этанола, чтонемаловажно.Композиция МЭ2 была визуально прозрачна, оптически изотропна, ееудельная электропроводность составила 84 мкСм/см (25С), а средний диметрчастиц 15 нм, что позволяет классифицировать ее как прямую микроэмульсию.Распределение частиц по размерам для МЭ2 было мономодальным (рис. 42, кривая2).Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
