Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 21

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 21)

Первоначально композиционный состав всех капельодинаков. Диффузионный массоперенос основного компонента (от мелких капельк более крупным) будет заметно интенсивнее, вследствие его большейрастворимостивдисперсионнойсреде,чтоприведеткизменениюкомпозиционного состава капель эмульсии. В мелких каплях, где аккумулируетсямалорастворимая добавка, концентрация основного компонента уменьшается,тогда, как в более крупных каплях его концентрация повышается. В результате,химический потенциал основного компонента в крупных каплях увеличивается, а вмелких уменьшается, что будет компенсировать разницу химических потенциалов,обусловленную различием в радиусах кривизны капель и являющуюся причинойОС. При полной компенсации капиллярных эффектов концентрационнымидиффузионный массоперенос прекращается.

В рамках теории ЛСВ в работахКабальнова с соавторами [355357], посвященных изотермической перегонке впрямых эмульсиях с двухкомпонентной дисперсной фазой, эти представленияполучили количественное выражение.Вслучаеполнойнерастворимостидобавки(2-гокомпонента)вдисперсионной среде и при условии независимости межфазного натяжения отсостава дисперсной фазы условием устойчивости эмульсии относительно ОСявляется следующее соотношение [357]:X02  2Vm1/3RTr0cp,123где X02 и r0cp – соответственно мольная доля добавки в дисперсной фазе и среднийрадиус капель в начальный момент времени, Vm1 – молярный объем основногокомпонента дисперсной фазы.Если второй компонент дисперсной фазы обладает малой, но конечнойрастворимостью в дисперсионной среде (С2  С1, С2  0), скоростьпереконденсации уменьшается, но остается отличной от нулевой.

При этомкинетика процесса, как и в случае систем с однокомпонентной дисперсной фазой,характеризуется линейным ростом куба среднего радиуса со временем иинвариантностью нормализованной функции распределения W(r/rcp), однако будетопределяться следующим выражением [355, 357]: = drcр3/dt = 8Vm1D2C2/92RT,(35)где 2 – объемная доля второго компонента в дисперсной фазе; D2 – егокоэффициент диффузии в дисперсионной среде.Уравнение 35 справедливо при условии 2  С2/С1, в противном случаескорость ОС будет определяться диффузионным массопереносом основногокомпонента (см. уравнение 34) [355, 357].Предложено также приближенное уравнение, учитывающее вклад обоихкомпонентов дисперсной фазы в скорость переконденсации [355, 357]: = drcр3/dt = (1/1 + 2/2)-1,(36)где 1 – объемная доля основного компонента в дисперсной фазе;  1 и 2 –скорости ОС для эмульсий индивидуальных компонентов, которые могут бытьрассчитаны по уравнению ЛСВ (уравнение 34).Уравнение 36 получено [355, 357] при условии пренебрежения различиеммолярных объемов компонентов дисперсной фазы Vm1/Vm2  1.

При этом, если 2 С2/С1, скорость ОС определяется массопереносом добавки, то есть уравнением35: = drcр3/dt  2/2 = 8Vm2D2C2/92RT  8Vm1D2C2/92RT.Если же 2  С2/С1, то, как следует из уравнения 36, кинетика процесса будетопределяться скоростью ОС основного компонента  =  1 (см.

уравнение 34), тоесть примесь не будет оказывать влияния [355, 357].Теоретические представления, развитые в работах Кабальнова с соавторами,нашли экспериментальное подтверждение [333, 351, 356, 358], в том числе, на124примере субмикронных прямых эмульсий перфторорганических соединений,являющихся эффективными переносчиками кислорода, что важно для созданияискусственных заменителей крови. Ингибирование ОС за счет введения вдисперсную фазу малорастворимой в воде добавки (не влияющей на межфазноенатяжение) эффективно используетсядляполучениястабильных прямыхминиэмульсий, в частности, при разработке практически значимых лекарственных,пищевых и парфюмерных эмульсионных композиций [338, 359363].Следует отметить, что до настоящего времени, получение стабильныхотносительноОСпрямыхминиэмульсийнаосноведостаточнохорошорастворимых в воде углеводородов (гексана, гептана) остается сложной инерешенной задачей.

Однако миниэмульсии именно этих углеводородов, которыеявляются хорошими растворителями ряда полимерных адгезивов, чувствительныхк давлению, могут служить премиксами двойных эмульсий – основы полимерныхпленок для трансдермальной доставки лекарств [326]. Кроме того, отсутствуетинформация о влиянии на ОС липофильных добавок в дисперсную фазу эмульсий,которые снижают межфазное натяжение на границе капля/среда.В задачи данной работы входило изучение влияния одобренных длятрансдермального применениякомпонентов (гидрофильных стабилизаторов,липофильных лекарств и усилителя проницаемости кожи) [364–369], обладающихповерхностной активностью и различной растворимостью в воде, на ОС всубмикронных эмульсиях гептан/вода.5.2.

Ингибирование оствальдова созревания – ключевого механизмадестабилизации миниэмульсий гептан/водаУльтразвуковое диспергирование (диспергатор УЗДН-А, Россия) на частоте 22кГц применяли для приготовления эмульсий. Для того, чтобы исключитькоагуляцию, а также возможное влияние объемной доли дисперсной фазы на ОС,использовали предельно разбавленные эмульсии гептана в воде (φ = 0.01–0.03).Объем образца эмульсии составлял 10 см3, а время диспергирования – 20 сек.Эмульсия содержала единственную стабилизирующую добавку во всех случаях.Гидрофильный стабилизатор находился в дисперсионной среде, в случае же125липофильного стабилизатора его насыщенный раствор в гептане использовали вкачестве дисперсной фазы эмульсии.Скорость изотермической перегонки гипотетической (в отсутствие каких-либостабилизаторов) эмульсии гептана в воде рассчитывали в рамках теории ЛСВ поуравнению 34.

При этом использовали следующие значения параметров этогоуравнения:  = 49.6 мН/м (по нашим данным), D = 710-10 м2/с [370], Vm = 1.4710-4м3/моль (при 22С), C = 4.9910-6 об. д. (3.3910-5 М или 3.4 мг/л) [371]. Значениескорости ωЛСВ оказалось равным 9610 нм3/с.Миниэмульсиисоднокомпонентнойдисперснойфазой,содержащиегидрофильный стабилизатор в дисперсионной среде.В первую очередь были исследованы эмульсии с однокомпонентнойдисперсной фазой, содержащие гидрофильный стабилизатор в дисперсионнойсреде. Состав эмульсий Эм1 и Эм2, стабилизированных соответственно Тв и ГПЦ,представлен в табл.

20. Для выяснения механизма деградации эмульсий на основедисперсионного анализа привлекали данные тензиометрических измерений [372].На рис. 45 приведены изотермы межфазного натяжения (lnC) для водныхрастворов исследованных гидрофильных стабилизаторов на границе с гептаном.Показано, что при адсорбции из водной фазы ГПЦ и Твин 80 уменьшают  от 49.6до 10.5 и 5.5 мН/м, соответственно. При этом поверхностная активность G =limc0(d/dC) [109] полимера, равная 5.7108 мН/(мМ), оказалась на 2 порядкавеличины больше, чем у НПАВ (GТв = 7.3106 мН/(мМ)). Значение предельнойадсорбции Tв на границе гептан/вода рассчитано с помощью уравнения Гиббса(Гmax = 3.3610-6 моль/м2) [372].Рис.

45. Изотермы межфазного натяжения водных растворов ГПЦ (1) и Твин80 (2) на границе с гептаном при 22С.126Если концентрация Тв в дисперсионной среде превышает ККМ, в нейсамопроизвольно возникают мицеллы. Известно [333, 360, 373, 374], что мицеллыПАВучаствуютвмассопереносевеществадисперснойфазызасчетсолюбилизации, увеличивая скорость ОС в прямых эмульсиях.

Впрочем, иногдаутверждается [375], что мицеллы не оказывают влияния на ОС. Последнееутверждение, на наш взгляд, может быть обусловлено отсутствием учетаколичества стабилизатора, адсорбированного на высокоразвитой межфазнойгранице эмульсии, при этом остаточная концентрация ПАВ в дисперсионной средевполне может оказаться гораздо меньше начальной концентрации и ККМ, мицеллыобразовываться не будут и, соответственно, их влияние на ОС не будетнаблюдаться. Чтобы исключить увеличение скорости ОС за счет вклада мицелл вмассоперенос гептана, концентрация Тв подбиралась таким образом, чтобыобеспечивалась максимальная адсорбция на межфазной границе, а такжеотсутствие мицелл в дисперсионной среде.

На основе изотермы межфазногонатяжениядляводных растворовТвна границе с гептаном [372] ипредварительных опытов по дисперсионному анализу, позволивших оценитьплощадь межфазной поверхности эмульсии, была выбрана соответствующаяконцентрация стабилизатора (СТв = 1.48 мМ).Результаты дисперсионного анализа для Эм1, стабилизированной Тв, приразличных значениях времени (с момента приготовления эмульсии) представленына рис. 4648. Дифференциальные функции распределения частиц по размерамWi(di) (рис.

46a), свидетельствуют о субмикронных размерах частиц эмульсии,диаметр наиболее крупных капель не превышает 1 мкм, что позволяетклассифицировать Эм1 как миниэмульсию. Также видно (рис. 46б), чтонормализованная функция распределения Wi(di/dcp) инвариантна во времени, а кубсреднего радиуса частиц линейно возрастает с ростом t (рис. 47), что подтверждаетопределяющую роль ОС в деградации Эм1. Рис. 48, на котором для частиц разныхразмеров представлены кинетические зависимости их количества (Wi, об. %), такжедемонстрирует типичные для переконденсации эмульсий закономерности, когдаколичество мелких частиц уменьшается, более крупных  возрастает, а частицсредних размеров остается примерно постоянным.127Рис.

Характеристики

Список файлов диссертации