Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 22

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 22)

46 (а, б). Стандартная (а) и нормализованная (б) формыдифференциальных функций распределения частиц по размерам при различныхвременах существования миниэмульсии Эм1, стабилизированной Тв (СТв = 1.48мМ). Объемная доля гептана составляла 0.02.Рис. 47. Зависимости куба среднего радиуса частиц от времени дляминиэмульсий Эм1 и Эм2, соответственно стабилизированных Тв (1 – СТв = 1.48мМ) и ГПЦ (2 – СГПЦ = 0.57 мМ).128Рис.

48 (а, б, в). Изменение во времени количества частиц определенногоразмера (Wi) для миниэмульсии Эм1, стабилизированной Тв (СТв = 1.48 мМ): (а) di = 102.2 нм (1), 121.5 (2), 144.5 (3), 171.9 (4) и 204.4 (5); (б)  di = 243 нм (1), 289(2), 344 (3) и 409 (4); (в)  di = 486 нм (1), 578 (2), 687 (3) и 818 (4).129Объем гептана в образце эмульсии и ее фракционный состав известны (см.рис.

46a), что позволило рассчитать суммарную площадь межфазной поверхностиS (м2/10 см3 эмульсии) при различных значениях времени. В табл. 20 представленозначение S для свежеприготовленной эмульсии Эм1. Для оценки остаточной(после адсорбции) молярной концентрации Тв в дисперсионной среде (Ск) быларассчитана суммарная площадь межфазной поверхности частиц миниэмульсии,содержащихся в 1 л дисперсионной среды (S* = 103S/10(1  ) = 437.76 м2/1.02 л.эмульсии). Максимально возможное количество Тв, которое может бытьадсорбировано из 1 л дисперсионной среды на межфазной поверхности Эм1,оценивали как ГmaxS* (где Гmax = 3.3610-6 моль/м2 получено нами на основетензиометрических измерений [372]), вычитая это количество из исходноймолярной концентрации Твин 80 в дисперсионной среде, получали значение Ск,которое оказалось равным 110-5 M, что меньше ККМ.

Из изотермы (lnCТв) (рис.45) по значению остаточной концентрации Тв определяли минимально возможноезначение межфазного натяжения для миниэмульсии Эм1 (см. табл. 20) и далее поуравнению (34) рассчитывали минимально возможную скорость ОС ( ЛСВ). Изтабл. 20 видно, что экспериментально найденное из функции r3cp(t) (рис. 47)значение скорости переконденсации ( э) для Эм1 хорошо согласуется со значениемЛСВ, рассчитанным по теории ЛСВ.Зависимости W(di), W(di/dcp), Wdi(t) и rcp3(t), полученные для эмульсии Эм2,стабилизированной ГПЦ, были аналогичны соответствующим функциям для Эм1.Они подтвердили субмикронные размеры частиц и определяющую роль ОС припонижении дисперсности миниэмульсии Эм2.

Из линейной функции rcp3(t) (рис. 47)найдено экспериментальное значение скорости деградации Эм2 ( э, табл. 20).ДляминиэмульсииЭм2,стабилизированнойповерхностно-активнымполимером, расчет значения  ЛСВ в рамках теории ЛСВ (уравнение 34) может бытьлишь весьма приблизительным. В данном случае, величина Гmax не может бытьопределена на основе тензиометрических данных и уравнения Гиббса, посколькуобратимость адсорбции ГПЦ не очевидна, что делает некорректным применениеданного уравнения. Экспериментальная изотерма (lnC) для водных растворовГПЦ на границе с гептаном (рис.

45), свидетельствует о том, что при измененииконцентрации ГПЦ на 4 порядка величины (от 6.7510-8 до 5.010-4 М) межфазное130натяжение изменяется незначительно (от 15 до 10 мН/м). Площадь межфазнойповерхности миниэмульсии Эм2 более чем в 2 раза меньше, чем у Эм1 (см. табл.20), тогда как площадь, занимаемая адсорбированной молекулой ГПЦ, повидимому, заметно больше, чем молекулой Тв. Следует напомнить, что для Эм1исходная и остаточная концентрации Тв в дисперсионной среде различались на 2порядка величины.

Это позволяет предположить, что адсорбция ГПЦ намежфазной поверхности Эм2 не может привести к уменьшению концентрациистабилизатора в дисперсионной среде на 4 порядка величины по сравнению с егоисходной концентрацией (510-4 М, см. табл. 20). Отсюда следует заключение, что межфазной границы миниэмульсии Эм2 будет находиться в пределах 1510мН/м, что позволяет по уравнению ЛСВ рассчитать интервал значений скоростиОС (см. табл. 20). Из табл.

2 видно, что для миниэмульсии Эм2 экспериментальноезначение скорости ОС практически совпадает с нижней границей диапазоназначений  ЛСВ.Следует отметить, что значения  э для миниэмульсий Эм1 и Эм2,соответственно, в 2.3 и 5.1 раза меньше, чем значение  ЛСВ для гипотетическойминиэмульсии гептан/вода. Таким образом, оба гидрофильных стабилизатораингибируют ОС в соответствии с теорией ЛСВ за счет адсорбции издисперсионной среды иуменьшения межфазного натяжения на границекапля/среда.Миниэмульсии с липофильным стабилизатором в дисперсной фазе.Эмульсии гептан/вода с низким содержанием дисперсной фазы ( = 0.01, 0.02,0.03 об. д.), которая представляла собой насыщенный раствор липофильногостабилизатора (ГМО, Ам, Ф) в гептане, были получены (табл. 20).

Дисперсная фазаэмульсий содержит два компонента (1-ый – гептан, 2-й – липофильныйстабилизатор), поэтому для корректного анализа данных дисперсионного анализа врамках существующих подходов [355, 357] было необходимо оценить объемнуюдолю стабилизатора в дисперсной фазе (2) и отношение растворимостейкомпонентов в дисперсионной среде (С2/С1).131Таблица 20. Состав миниэмульсий гептан/вода, площадь поверхности частиц(S), адсорбция стабилизатора (Г), межфазное натяжение (), экспериментальная( э) и рассчитанная по уравнению ЛСВ (ЛСВ) скорости изотермической перегонкиS,Г106,,** э и ЛСВ,232м /10 сммоль/ммН/мнм3/сэмульсииГипотетическая49.6ЛСВ = 9214Гидрофильный стабилизатор в дисперсионной средеЭм1 c Твэ = 4227-34.29 = 0.02 об.

д.1.4810 3.36 22.4ЛСВ  4161Эм2 c ГПЦэ = 1895-41.96 = 0.02 об. д.5.71015 10ЛСВ =27871858Липофильный стабилизатор в дисперсной фазеЭм3 с Амэ = 89991.13 = 0.01 об. д. 0.12 49.3ЛСВ  9159Эм4 с Амэ = 9068-31.3102.20 = 0.02 об. д. 0.12 49.3ЛСВ  9159Эм5 с Амэ = 90003.16 = 0.03 об. д. 0.12 49.3ЛСВ  9159Эм6 с Фэ = 874СФ = 0.53 мМ1.09 0.05 49.5ЛСВ  9192 = 0.01 об.

д.5.310-4Эм7 с Фэ = 8881.64 = 0.02 об. д. 0.06 49.4ЛСВ  9185Эм8 с Фэ = 8123.31 = 0.03 об. д. 0.05 49.5ЛСВ  9192Эм9 c ГМОэ = 2874СГМО = 9.7 мМ1.21 0.80 47.4ЛСВ  8807 = 0.01 об. д.9.710-3Эм10 c ГМОэ = 28452.25 = 0.02 об. д. 0.86 47.2ЛСВ  8770Эм11 c ГМОэ = 28203.24 = 0.03 об. д. 0.90 47.1ЛСВ  8750*Со – исходная концентрация стабилизатора;** э – точность определения составляла 10 %.ЭмульсияМ/В*Co,M132В данной работе определены концентрации ГМО [376], Ам и Ф (табл.

6) внасыщенных растворах в гептане, которые соответственно составляют 9.710-3,1.310-3, 5.310-4 М. Значения 2, полученные на их основе, приведены в табл. 21. Вэтой же таблице даны значения С2, рассчитанные из полученных нами значенийрастворимости ГМО, Ам и Ф в воде [233, 234]. Видно (табл. 21), что во всехслучаях выполняется соотношение 2  С2/С1. В соответствии с представлениямиКабальнова с соавторами [355, 357] это должно означать (см. выше), что скоростьОС не зависит от добавки 2-го компонента и определяется диффузионныммассопереносом основного компонента, то есть уравнением 34, полученным дляэмульсий с однокомпонентной дисперсной фазой.Однако следует напомнить, что в работах [355, 357] речь шла о добавке вдисперсную фазу компонента, не влияющего на межфазное натяжение.

Дляоценки влияния липофильных добавок на свойства межфазной поверхностиэмульсий было измерено межфазное натяжение растворов этих компонентов вгептаненаграницесводой(рис.49).Наэтомрисунке,нарядусэкспериментальными данными, приведены результаты расчетов по уравнениюШишковского [109]: = о – b ln(1+AC),(37)где о – межфазное натяжение в отсутствие ПАВ, b и A – численныекоэффициенты, рассчитанные значения которых представлены в табл. 22.Таблица 21. Объемная доля липофильного стабилизатора в дисперсной фазе(2) миниэмульсий гептан/вода, его растворимость в дисперсионной среде (С2) исоотношение С2/С1Стабилизатор2, об. д.С2, об.

д.С2/С1*Амлодипин4.3310-47.6610-515.36Фелодипин1.5910-46.6210-70.13Глицерилмоноолеат3.5710-31.7710-60.35*С1  растворимость гептана в дисперсионной среде (4.9910-6 об. д. [371]).133Рис. 49 (а, б). Изотермы межфазного натяжения растворов в гептане Ф (1а),ГМО (2а) и Ам (б) на границе с водой при 22С.Таблица 22. Значения констант уравнения Шишковского (А и b), предельнойадсорбции (Гmax), площади (So), занимаемой молекулой НПАВ в предельнозаполненном монослое, для растворов липофильных стабилизаторов в гептане награнице с водойПараметрФелодипинГлицерил моноолеатАмлодипинА, М-12.371041.261051.82106b, мН/м8.7110.010.13.54.04.10.470.410.40Гmax106,моль/м2So,2нм /молекулуИз рис. 49 можно заключить, что все исследованные липофильныекомпоненты снижают межфазное натяжение на границе гептан/вода и чтоизотермы (С) хорошо описываются уравнением Шишковского. Известно [109],что это эмпирическое уравнение может быть получено также теоретически присовместномрешенииуравненийГиббсаиЛэнгмюра,чтопозволяетхарактеризовать коэффициент А, как константу адсорбционного равновесия, акоэффициентbсчитатьпропорциональнымпредельнойадсорбции(Гmax)поверхностно-активного компонента: b = RTГmax.

Рассчитанные нами значения Гmaxи площади, приходящейся на молекулу адсорбата в предельно заполненном слое(So = 1/(NAГmax), где NA – число Авогадро) приведены также в табл. 22.134Поверхностная активность, найденная из начальных линейных участковизотерм межфазного натяжения (рис. 49, область Генри) для Ф, ГМО и Амсоответственно равна 1.43105, 1.09106 и 2.01107 мH/(мМ). Увеличение Gисследованных липофильных компонентов при адсорбции из неполярной фазы награницу с водой коррелирует с возрастанием их растворимости в воде (табл. 20),что очевидно указывает на энергетический (энтальпийный) характер адсорбции,обусловленный гидратацией полярных групп [73].

Действительно, амлодипин,молекула которого содержит наибольшее число гетероатомов, является наиболееповерхностно-активным и наиболее растворимым в воде.При совместном решении уравнений Шишковского и Лэнгмюра может бытьполучено уравнение состояния адсорбционного слоя, известное как уравнение ВанЛаара [109, 73]: = –RTГmaxln(1  ) = (kT/So)ln[S/(S  So)],(38)где  = о –  обозначает двухмерное давление,  = Г/Гmax – степень заполненияадсорбционного слоя, S = 1/(ГNA) – площадь, приходящаяся на молекулу вмонослое, k – постоянная Больцмана.Таким образом, Ф, ГМО и Ам можно отнести к разряду липофильных НПАВ,эффективно снижающих  на границе с водой при адсорбции из неполярной фазы.Применимость уравнения Шишковского для исследованных систем означаетвозможность использования уравнения Ван-Лаара (уравнение 38) для оценкизначений межфазного натяжения на границе капля/среда при анализе результатовдисперсионного анализа прямых эмульсий.При различных значениях времени проведен дисперсионный анализ эмульсий,дисперсная фаза которых насыщена липофильным стабилизатором.

Характеристики

Список файлов диссертации