Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 23

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 23)

Посколькуизвестно [333], что в предельно разбавленных эмульсиях (φ < 0.05) скоростьизотермической перегонка не зависит от объемной доли масляной фазы, тогда какскорость коалесценции ей прямо пропорциональна, для выяснения механизмадеградации варьировали величину  (она составляла 0.01, 0.02, 0.03). Полученызависимости Wi(di), Wi(di/dcp), Wi(t), rcp3(t). На рис. 5052 в качестве примерапредставлены данные для Эм9, стабилизированной ГМО (см. табл.

20). Дляостальных систем функции, полученные на основе дисперсионного анализа, былианалогичными.135Все эмульсии имели субмикронные размеры частиц, инвариантные повремени нормализованные функции распределения, характеризовались линейнымвозрастанием куба среднего радиуса со временем и отсутствием влиянияконцентрации дисперсной фазы, что однозначно доказывает определяющеезначение ОС. Из линейных зависимостей rcp3(t) оценивались экспериментальныезначения скорости деградации эмульсий. Из табл. 20 видно, что значения  эувеличиваются для исследованных липофильных стабилизаторов в следующемпорядке Ф  ГМО  Ам.Рис.

50 (а, б). Обычная (а) и нормализованная (б) формы дифференциальныхфункций распределения частиц по размерам при различных значениях времени дляэмульсии Эм9, стабилизированной ГМО (СГМО = 9.7 мМ): ◆ – 240, □–720, ▲–320, △–2760,–3120 с.136Рис. 51 (а, б). Изменение во времени количества частиц определенногоразмера (Wi) для миниэмульсии Эм9, стабилизированной ГМО (СГМО = 9.7 мМ): di= 289 (1а), 344 (2а), 409 (3а), 486 (4а), 578 (1б), 687 (2б), 818 нм (3б).137Рис. 52 (а, б).

Зависимости куба среднего радиуса частиц от времени длястабилизированных ГМО (а) и Ф (б) миниэмульсий с различной объемнойдолей дисперсной фазы:  = 0.01 (1), 0.02 (2) и 0.03 об. д. (3). Исходныеконцентрации стабилизаторов в дисперсной фазе указаны в табл. 20.138По данным о распределении частиц по размерам рассчитывали площадьповерхности частиц (S) свежеприготовленных миниэмульсий Эм3Эм11 (табл.20). Содержание липофильных стабилизаторов в миниэмульсиях (Q, моль/10 см3эмульсии) невелико, поскольку концентрация дисперсной фазы, в которую онивключены, незначительна.

В предположении, что стабилизатор практическиполностью аккумулирован на межфазной поверхности капель, максимальновозможная величина его адсорбции определяется отношением Q/S и достаточномала во всех случаях (табл. 20). На основе уравнения Ван-Лаара (уравнение 38), атакже полученных значений Г и Гmax оценивали минимально возможные значениямежфазного натяжения (табл. 20). Для миниэмульсий Эм3Эм11 наблюдалосьнезначительное уменьшение  по сравнению с о. Поэтому и минимальновозможные скорости ОС, рассчитанные в рамках теории ЛСВ (уравнение 34),оказались достаточно большими, немногим меньше  ЛСВ для гипотетическойминиэмульсии гептан/вода (табл. 20). Для миниэмульсий с Ам экспериментальнаяи рассчитанная скорости переконденсации хорошо согласуются (табл.

20), то естьпроцесс деградации хорошо описывается теорией ЛСВ. При этом Ам, который вотличие от Ф и ГМО, растворим в воде лучше, чем гептан, практически неоказывает ингибирующего действия.Для миниэмульсий с ГМО и Ф экспериментальные значения скорости ОСсоответственно в 3.1 и 10.5 раз меньше значений  ЛСВ (табл. 20). Фелодипинпонижает скорость ОС наиболее эффективно (табл.

20). Таким образом,ингибирующее действие исследованных липофильных добавок возрастает суменьшением их растворимости в водной фазе. Механизм действия, на наш взгляд,определяется следующими причинами. Вначале компонентный состав всех капельодинаков, то же самое можно сказать и о межфазном натяжении на их поверхности.В процессе ОС, т.е. при диффузионном массопереносе гептана от мелких капель кболее крупным, происходит не только изменение состава дисперсной фазывследствие плохой растворимости добавки в дисперсионной среде, но и изменениемежфазного натяжения на поверхности капель различных размеров. Для мелкихкапель, в которых концентрируется поверхностно-активная добавка,  и,соответственно, капиллярное давление уменьшаются, тогда как для более крупныхкапель,гдеконцентрациядобавкипонижается,139межфазноенатяжениеикапиллярное давление возрастают.

Это будет уменьшать разницу химическихпотенциалов, обусловленную изначальным различием P для капель с разнымирадиусами кривизны и являющуюся причиной ОС [377379].На основании изложенного выше становится очевидным, почему уравнениеЛСВ (уравнение 34), полученное в предположении неизменности межфазногонатяжения, оказалось неприменимым для миниэмульсий с ГМО и Ф, для которыхизменение компонентного состава капель разных размеров при переконденсациисопровождается соответствующими изменениями .5.3.Получениестабильныхминиэмульсийгептан/водасиммобилизованным лекарством (фелодипин, амлодипин)Дляполучениястабильныхминиэмульсийгептан/водасвысокимсодержанием дисперсной фазы, что важно для практического применения,необходимо предотвратить не только ОС, но и коалесценцию, оказывающуюдестабилизирующее действие.

Как описано выше, Тв, ГПЦ, ГМО и Ф являютсяингибиторамиОС.Посколькукаждыйизэтихкомпонентовпроявляетповерхностную активность при адсорбции из соответствующей фазы на границураздела гептан/вода, можно предположить, что они способны формироватьсмешанныеадсорбционныеслои,предотвращающиекоалесценциюкапельэмульсии.Для подтверждения этой гипотезы были выполнены измерения  длямногокомпонентных систем.

Для водного раствора Тв (0.22 масс. %) на границераздела с раствором ГМО (10 масс. %) в бинарной смеси гептан/этанол (92/8, помассе) межфазное натяжение равняется 0.9 мН/м. При добавлении ГПЦ (1 масс. %)в раствор Тв уже не удавалось измерить  (метод висячей капли), посколькураствор вытекал струей из капилляра. Это свидетельствует о низких значенияхмежфазного натяжения (десятые или сотые доли мН/м). Такие низкие значения ,по-видимому,достигаются,благодаряформированиюсмешанногостабилизирующего слоя за счет адсорбции ГМО из масляной фазы, а также Tв иГПЦ из водной. Дисперсные системы, характеризующиеся значениями межфазногонатяжения порядка десятых или сотых долей мН/м, как известно [109],140оказываютсяустойчивымиотносительнокоагуляции,а,следовательно,икоалесценции.На основании изложенного выше Tв, ГПЦ, ГМО и Ф были выбраны в качествекомпонентовэмульгирующейкомпозиции.Дляповышенияконцентрациилипофильных стабилизаторов в дисперсной фазе, в нее добавляли незначительноеколичество этанола (8 масс.

%). При этом растворимость лекарства повышаласьпримерно в 100 раз. Эмульсии готовили весовым способом из заранееприготовленных растворов. Гидрофильные компоненты Тв (5 масс. %) и ГПЦ (10масс. %) растворяли в воде, а липофильные ГМО (10 масс. %) и Ф (1.8 масс. %)  вгептане, содержащем этанол. Варьировали массовую долю дисперсной фазы,максимальное ее содержание составило 35 масс. % (что эквивалентно 0.43 об. д.).В качестве примера на рис. 53 для эмульсии с  = 0.43 об.

д. представленыдифференциальные кривые распределения частиц по размерам при различныхзначениях времени. Эмульсия имеет субмикронные размеры (рис. 53) и, какпоказали наши расчеты, высокоразвитую межфазную поверхность (S = 72 м2/10см3 эмульсии). Из этого рисунка видно, что функции Wi(di) для различных значенийвремени совпадают друг с другом, что подтверждает стабильность даннойминиэмульсии.Рис. 53. Дифференциальные кривые распределения частиц по размерам приразличных временах существования миниэмульсии гептан/вода с повышеннымсодержанием дисперсной фазы ( = 0.43 об. д.), стабилизированной ГМО, Тв иГПЦ: 1 – 360, 2 – 3600, 3 – 7200 с.

Гептан содержал небольшую добавку этанола.141Такимобразом,способностьстабилизаторовуменьшатьскоростьизотермической перегонки в миниэмульсиях гептан/вода с низким содержаниемдисперсной фазы возрастает в следующей последовательности: Тв  ГМО  ГПЦ Ф [377379].Все изученные стабилизаторы проявляли поверхностную активность приадсорбции из соответствующих фаз на границе раздела гептан/вода. Механизмыингибированияпереконденсациидлягидрофильныхилипофильныхстабилизаторов обоснованы с учетом результатов дисперсионного анализа изначений межфазного натяжения на границе капля/среда. Значения  оценивали наоснове тензиометрических измерений и данных о суммарной площади поверхностичастиц дисперсной фазы в миниэмульсиях [377379].Гидрофильныe стабилизаторы (Тв, ГПЦ) ингибируют ОС в соответствии стеорией Лифшица – Слезова – Вагнера за счет адсорбции из дисперсионной средыи уменьшения  на границе капля/среда.Введенный в масляную фазу липофильный Ам, лучше гептана растворимый вводе, практически не влияет на скорость ОС, при этом справедлива теория ЛСВ(см.

табл. 20).Липофильные ГМО и Ф с меньшей, чем у гептана растворимостью вдисперсионной среде, добавленные в дисперсную фазу миниэмульсии, уменьшаютскорость ОС тем эффективнее, чем ниже их растворимость в воде. Ингибирующеедействие этих добавок напрямую связано с их поверхностной активностью инизкой растворимостью в дисперсионной среде. В процессе ОС эти свойстваобуславливают различный композиционный состав и, соответственно, различныезначения межфазного натяжения для капель различных размеров.

Капли меньшихразмеров, обогащенные поверхностно-активной добавкой, характеризуются болеенизкими значениями  и, наоборот, крупные капли с пониженным содержаниемдобавки имеют повышенные значения межфазного натяжения. Это уменьшаеткапиллярные эффекты, являющиеся причиной ОС, и тормозит деградациюминиэмульсий. Теория ЛСВ, предполагающая независимость  от размеров частиц,в данном случае неприменима.

Следует отметить, что эффективность лекарства иусилителя проницаемости кожи в качестве ингибиторов ОС показана впервые.Предложенный в работе механизм их ингибирующего действия позволит142прогнозироватьполученияперспективностьстабильныхцелевыхотносительноОСлипофильныхминиэмульсийкомпонентовисходяиздляихрастворимости и поверхностной активности [377379].Предложенные механизмы торможения ОС позволили получить стабильныеконцентрированные прямые миниэмульсии гептан/вода, дисперсная фаза которыхсодержала небольшую добавку этилового спирта и была насыщена УП кожи(ГМО), а дисперсионная среда включала Тв и ГПЦ (рис.

Характеристики

Список файлов диссертации