Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 27
Текст из файла (страница 27)
69). Эмульсия ЭМЭФ былагораздо более стабильна (несколько недель), нежели обратная эмульсия на основемицеллярного раствора.Рис. 76. Морфология эмульсии ЭМЭФ на основе прямой микроэмульсии сфелодипином и раствора ПИБ в гептане (оптическая микроскопия).Пленки были визуально прозрачны, их внутреннюю микроструктурунаблюдали с помощью ОМ (рис. 77).
Из этого рисунка видно, что полимернаяматрица содержит микродомены. Таким образом, полученную пленку можноотнести к микрорезервуарному типу.Следует отметить, что в наиболее крупных микродоменах с диаметром 50мкм, удается увидеть более мелкие капельки (рис. 77б). Это подчеркивает тот факт,что эмульсия, дисперсной фазой которой является прямая микроэмульсия, по сутиявляетсядвойнойэмульсиеймасло1/вода/масло2.Причемпринадлежностьэмульгированных микроэмульсий к типу ДЭ очень сложно доказать вследствиенаноразмеров их внутренней дисперсной фазы. В данном же случае при нанесении168эмульсии на подложку (в процессе получения полимерной матрицы) возникшиесдвиговые напряжения вызывают, по-видимому, которую деградацию эмульсии,что выявляет ее внутреннюю структуру и подтверждает принадлежность кдвойным эмульсиям.
Очень важно, что в данном случае ДЭ М1/В/М2, первая стадияпроцесса получения которой является энергоемкой, была получена практически вотсутствие энергетических затрат.а)б)Рис. 77 (а, б). Полимерная матрица на основе эмульсии ЭМЭФ с фелодипином(а), увеличенное изображение микродоменов (б).
Данные ОМ.Толщина пленок после бережной сушки составила 1205 мкм, а концентрацияфелодипина 32010 мкг/см2. Выделение фелодипина из полимерных матрицизучали с помощью диффузионной ячейки Франца. Процедура описана ранее вданной главе. Зависимость от времени количества фелодипина, выделившегося изпленки на основе ЭМЭФ представлена на рис. 78.169Qф, мкг/см21601401201008060Q ф = 5.16t40200020406080t, чРис. 78. Кинетика мембранного массоперенова фелодипина из эмульсии ЭМЭФс микроэмульсионной дисперсной фазой.Видно (рис.
78), что в течение суток фелодипин выделяется с постояннойскоростью 5.20.4 мкг/(см2ч), потом его выделение прекращается, выходсоставляет 37 % от первоначального количества Ф в пленке. Пленка обладалахорошей адгезией к коже. Наблюдаемая скорость мембранного массопереносафелодипина из матрицы на основе эмульсии ЭМЭФ оказалась примерно в 2 разавыше терапевтически обоснованной скорости для пластыря площадью 30 см2 (см.стр. 163). Поэтому в данном случае за счет уменьшения площади матрицы до 15см2 можно получить нужное соответствие целевым результатам.Таким образом, на основе эмульгированной МЭ, содержащей фелодипин иПИБ, были получены пленки микрорезервуарного типа, которые вполне могутиспользоваться в качестве пластыря суточного применения [389, 390].7.2.2. Эмульгированные микроэмульсии и пленки на основе акрилового полимерадля доставки амлодипинаДля разработки эмульсии, дисперсной фазой которой должна стать прямаяМЭ, нами при введении в МЭ2 (табл.
18) повышенной концентрации амлодипина170была получена микроэмульсия МЭАм3, содержащая 14 масс. % лекарства (табл. 26).При использовании МЭАм3 в качестве дисперсной фазы и 35 масс. % раствораакрилового полимера (Duro-Tak 87900A) в этилацетате в качестве дисперсионнойсреды при очень осторожном перемешивании на магнитной мешалке былаполучена эмульсия ЭМЭАм, ее состав приведен в табл. 26.
Массовая долядисперсной фазы в эмульсии ЭМЭАм составляла 0.35. Эмульсия была стабильна втечение нескольких недель. Данная эмульсия была достаточно тонкодисперсной(рис. 79), диаметр частиц находился в интервале 1–10 мкм.Рис. 79. Морфология эмульсии ЭМЭАм (оптическая микроскопия).Техника получения пленок из эмульсий методом полива и условия сушкиописаны в начале данной главы.
В данном случае толщина нанесения составляла625 мкм. Отсутствие этанола и этилацетата в матрице после сушке подтвержденоГХ анализом. Остаточное содержание воды определяли по разности массы пленокдо и после выдерживания в эксикаторе с хлоридом кальция при комнатнойтемпературе в течение суток [391, 392]. Состав полимерной матрицы приведен втабл. 26.171Таблица 26. Составы микроэмульсии МЭАм3, эмульсии ЭМЭАм и полимернойматрицы на основе ЭМЭАм.МикроэмульсияМЭАм3Обратная эмульсияЭМЭАмКонцентрация, масс. %Пленка на основеэмульсии ЭМЭАмАмлодипин14.04.911.8Вода29.010.25.1Этанол23.58.20Твин 8021.17.417.8ИПМ10.13.58.5ГПЦ2.30.81.9ДТ022.854.8Этилацетат042.30КомпонентНа рис. 80 представлена морфология пленки на основе Э МЭАм.
Наличиемикродоменовпозволяетотнестиданнуюполимернуюматрицукмикрорезервуарному типу. При этом внутренняя структура микродоменов виднадаже более отчетливо, нежели для пленок с фелодипином на основе ЭМЭФ. Такимобразом, эмульгированная микроэмульсия с Ам по сути является двойнойэмульсией М1/В/М2 с наноразмерной внутренней дисперсной фазой, наличиекоторой подтверждается лишь при воздействии сдвиговых напряжений в процессеполучения полимерной матрицы методом полива.Рис. 80. Морфология полимерной матрицы, полученной из эмульсии ЭМЭАм(оптическая микроскопия).172Толщина пленки после бережной сушки составила 1155 мкм, а концентрацияв ней амлодипина 280010 мкг/см2.
Трансдермальный массоперенос амлодипинаиз пленок изучали с помощью диффузионной ячейки Франца в опытах in vitro накоже человека (мужчина 47 лет, скончавшийся от кардиомиопатии) Кожахарактеризовалась средней проницаемостью (для стандартного Лк – окситроласкорость массопереноса составляла 3.3 мкг/(см2ч)). Кинетика трансдермальногомассопереноса амлодипина из полимерной матрицы на основе эмульсии ЭМЭАмпредставлена на рис.
81. Видно, что выделение Ам начинается через 2.9 ч и далее втечение 48 ч (время наблюдения) происходит с постоянной скоростью 8.3мкг/(см2ч),соответствующейсреднемузначениюцелевойскоростидляамлодипина (см. стр. 166). За время наблюдения выход лекарства составилпримерно 13 %.Рис. 81. Кинетика трансдермального массопереноса амлодипина изполимерной матрицы на основе эмульсии ЭМЭАм через кожу человека в опытах invitro (кожа средней проницаемости, скорость выделения для стандартного Лк –окситрола составляла 3.3 мкг/(см2ч)).173Взаключениеданногоразделаследуетотметить,чтоконцепцияэмульгированных микроэмульсий была сформулирована Пилманом с соавторамикак новый подход к получению двойных эмульсий В/М/В [393].
Предлагалосьвведение микроэмульсии В/М в водный раствор стабилизирующего белка [393].ВместоэмульгированияМЭавторы[393]исследоваливозможностьинкорпорирования термодинамически устойчивой жидкокристаллической фазыобратного типа (так называемой L2-фазы) в водные растворы казеината.Компонентный состав, соответствующий формированию самоорганизованной L2фазы, определяли на основании фазовых диаграмм для трехкомпонентных системмонолаурин–вода–соевое масло и тетраглицерол монолаурин–вода–соевое масло.Показано пролонгированное выделение модельного водорастворимого вещества(метиленого синего) из эмульгированных мезофаз [393].К сожалению, эта многообещающая концепция вплоть до недавнего временине получала развития, что во многом обусловлено сложностями при еепрактической реализации, а также при подтверждении стабильности МЭ впроцессе инкорпорирования в раствор стабилизатора. Прорыв был сделан в работе[394] при исследовании влияния концентрации тетрадекана на структурныепревращения в трехкомпонентной системе монолинолеинводаПлюроник F127при комнатной температуре, а также влияния температуры при постояннойконцентрации тетрадекана.
Впервые методами малоуглового рассеяния Х-лучей икриогеннойтрансмиссионнойэлектронноймикроскопии(cryo-ТЕМ)былаэкспериментально подтверждена принципиальная возможность диспергированияобратных МЭ в водной фазе в присутствии высокомолекулярного НПАВ присохранении внутренней структуры МЭ. Фактически, эти коллоидные системыявляются двойными эмульсиями В/М/В, где вместо первичной обратнойтермодинамическинеустойчивойпервичнойсубмикроннойэмульсии(миниэмульсии) использована самоорганизованная обратная микроэмульсия [394].В нашейработе впервые былиполучены эмульгированные прямыемикроэмульсии, являющиеся, по сути, двойными эмульсиями M1/B/M2.
Такжевпервыенаихмикрорезервуарногоосноветипа,разработаныполимерныеперспективныелипофильных лекарств [317].174дляадгезионныематрицытрансдермальнойдоставки7.3. Двойные эмульсии масло1/вода/масло2, содержащие полимерныйадгезив, и матрицы на их основе для доставки липофильныхлекарствНапомним, что двойные эмульсии масло1/вода/масло2, как правило, получаютв две стадии (раздел 1.2.). На первой стадии при интенсивном диспергированиисоздают миниэмульсию масло1/вода с субмикронными размерами частиц, навторой – выполняют осторожное диспергирование первичной миниэмульсии врастворе липофильного стабилизатора в неполярном растворителе. Подчеркнем,что в отличие от ДЭ с водной внешней дисперсионной средой (типвода/масло/вода), двойные эмульсии M1/B/M2 сложнее получить в стабильномсостоянии вследствие ограниченного круга факторов стабилизации, действующихв неполярных средах, поэтому они менее изучены. До настоящего времени неразработаныДЭ,содержащиекомпоненты,обязательныедляполученияполимерных адгезивных матриц трансдермального назначения.
Более того, ДЭранее не использовались для таких целей.Наосноверезультатовтензиометрическихизмеренийиданныхдисперсионного анализа изучено влияние целевых компонентов (обязательных дляТДС) на стабильность субмикронных эмульсий гептан/вода (глава 5). Показано,что оствальдово созревание является ключевым механизмом деградации. С учетомразличныхмеханизмовингибированияОСразработанастабильнаявысококонцентрированная миниэмульсия гептан/вода, содержащая обязательныедля трансдермальной доставки компоненты и пригодная для инкорпорированияцелевых лекарственных веществ (глава 5).На основе изучения влияния концентрации ПИБ или ДТ (относящихся кклассу АЧД) в неполярном растворителе на реологические свойства растворовполимеров сделан прогноз относительно перспективности применения растворов,характеризующихся вязкоупругим поведением, в качестве внешней дисперсионнойсреды ДЭ (глава 6).
Предполагается, что кинетическая стабильность ДЭ будетобеспечиваться за счет вязкоупругих свойств флуктуационной сетки зацеплениймеждумакромолекуламиполимера.Этапредположениенуждаетсявэкспериментальном подтверждении. Кроме того, влияние инкорпорированиядисперсной фазы (т.е. прямой миниэмульсии) на реологические свойства раствора175полимера (внешней дисперсионной среды ДЭ) также необходимо исследовать иучитывать.Данный раздел посвящен изучению свойств ДЭ М1/В/М2, полученных врезультатеинкорпорированияпрямыхминиэмульсийврастворыАЧД,обладающие вязкоупругими свойствами, а также полимерных матриц на основеэтих эмульсий.
Двойные эмульсии будут обозначаться аббревиатурой ДЭXY (где Xотражает наличие или отсутствие соответствующего лекарства и тип полимера, а Y концентрацию раствора полимера, являющегося внешней дисперсионнойсредой). Например, двойная эмульсия с фелодипином, полученная на основе 35масс. % ПИБ в гептане, обозначается как ДЭФПИБ35, а без лекарства ДЭПИБ35.Массовая доля первичной эмульсии в двойной эмульсии ((М1/В)ДЭ =W(М1/В)/WДЭ, где W(М1/В) и WДЭ – масса первичной прямой эмульсии и двойнойэмульсии, соответственно) составляла 0.350.45, что характерно для умеренноконцентрированных эмульсий.7.3.1. Двойные эмульсии масло1/вода/масло2 на основе полиизобутиленов ипленки для доставки фелодипинаДвойные эмульсии на основе полиизобутиленов готовили весовым способомизсвежеприготовленнойпервичнойминиэмульсииМ1/Вивысококонцентрированного раствора ПИБ в гептане (РПИБ38 или РПИБ47,содержащего соответственно 37.8 или 46.7 масс.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
