Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 31

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 31)

Микрофотография полимерной матрицы на основе двойной эмульсииДЭАмДТ453 через 20 суток хранения в запаянном фольгированном пакете прикомнатной температуре. Размер горизонтального отрезка соответствует 100 мкм(ОМ).Важным преимуществом разработанных полимерных матриц являетсяотсутствие кристаллизации амлодипина даже в условиях хранения. Например, впленке на основе ДЭ АмДТ453, содержащей 3.81 масс. % Ам (табл.

36), через 20 сутокхранения в запаянном фольгированном пакетике (при комнатной температуре) неткристаллов лекарства (рис. 99, данные ОМ). По истечении 2-х лет хранения вполимерных матрицах с помощью сканирующей электронной микроскопииудается зафиксировать наличие наночастиц Ам, размер которых варьируется от 10до 200 нм (рис. 100). При этом пленки сохраняют свой первоначальный внешнийвид.

Вместе с тем, при инкорпорировании Ам в раствор полимера РДТ45 даже применьшей концентрации (САм = 1.95 масс. %) в полимерной матрице на основе этогораствора кристаллы лекарства появляются уже через 3 ч (рис. 101 а, б). Прихранении размеры кристаллов растут, их количество увеличивается (рис. 101 в, г).На рис. 101г видно, что размеры кристалликов Ам через 30 суток превышают 200200мкм. Как известно, кристаллизации Лк в ТДС может приводить к утрате целевыхкачеств (см. гл. 1).Таблица 36. Состав эмульсии ДЭАмДТ453 с амлодипином во внутреннейдисперсной фазе и внешней дисперсионной средеФаза ДЭФаза М1Фаза ВФаза М2КомпонентКонцентрация в фазe,масс. %Концентрация в ДЭ,масс.

%АмлодипинГМОГептанЭтанолВодаГПЦТвин 80ДТЭтилацетатАмлодипин12.08.064.016.085.010.05.043.553.53.02.161.4411.522.8822.952.701.3523.9029.451.65Рис. 100. Микрофотография полимерной матрицы на основе двойнойэмульсии ДЭАмДТ453 после хранения в течение 2-х лет в запаянном фольгированномпакете (при комнатной температуре).

Данные СЭМ.201Следует отметить, что варьирование толщины нанесения также позволяетрегулировать концентрацию Лк в матрице при постоянном составе базовойэмульсии.Влияниетолщинынанесениянаскоростьтрансдермальногомассопереноса амлодипина было изучено на примере матриц, базисом которыхпослужила ДЭАмДТ453 (см. рис.102). Характеристики пленок различной толщины, втом числе и параметры трансдермального массопереноса амлодипина, приведены втабл. 37.бавгРис. 101. Микрофотографии полимерной матрицы на основе раствора ДТ иамлодипина в этилацетате (СДТ = 44.8 и САм = 1.95 масс.

%), полученные спомощью ОМ в неполяризованном (а) и поляризованном (б, в, г) свете черезразличные промежутки времени: 3 часа (а, б), 11 (в) и 30 (г) суток. Размергоризонтального отрезка соответствует 100 мкм. Данные ОМ.Рис. 102 и табл. 37 свидетельствуют о пролонгированном выделении Ам вовсех случаях (7 суток). Причем увеличение толщины пленки и, соответственноконцентрации в ней Лк (см. табл. 37), сопровождается возрастанием времени (с 6до7суток),втечениекоторогонаблюдаетсяпостояннаяскоростьтрансдермального переноса амлодипина. Значения dQАм/dt также немноговозрастают при увеличении толщины пленки и во всех случаях близки к202максимальной целевой скорости выделения Ам (12.5 мкг/(см2ч)).

Типичныйвнешний вид разработанных ТП представлен на рис. 103. При длительномхраненииполимерныхматриц(185сут.)параметры,характеризующиетрансдермальную доставку Ам, совпадали с точностью  10%.Рис. 102. Зависимость от времени количества амлодипина, выделившегося изполимерных матриц различной толщины на основе эмульсии ДЭАмДТ453 ипрошедшего через кожу человека (in vitro): 1  ДЭАмДТ453А, 2  ДЭАмДТ453Б, и 3 ДЭАмДТ453С. Характеристики пленок приведены в табл. 37.

Кожа среднейпроницаемости (скорость для окситрола  2.3 мкг/(см2ч)).Таблица 37. Параметры трансдермального массопереноса амлодипина изполимерных матриц различной толщины на основе эмульсии ДЭАмДТ453ХарактеристикаДЭАмДТ453АДЭАмДТ453БДЭАмДТ453СhДЭ, мкм6257501375h, мкм121144286САм,мкг/см2*, ч2035202440204480406.87.87.010.30.5(в течение 96 ч)37(за 96 ч)11.20.5(в течение 166 ч)39(за 168 ч)dQ/dt,9.40.5мкг/(см2ч)(в течение 96 ч)Выход Ам,40%(за 96 ч)Концентрация Ам в пленке – САм.203Таким образом, в рамках предлагаемой концепции двойных эмульсийМ1/В/М2,содержащихобязательныекомпонентыТДС,разработаныульрамикрогетерогенные полимерные матрицы (визуально прозрачные или слегкаопалесцирующие), отличительной особенностью которых является совмещениемикродоменов различной полярности с обширными межфазными границами,способнымиповерхностнойиммобилизовыватьактивностью.Этолипофильныелекарства,обладающиеобеспечиваетповышенныйхимическийпотенциал Лк и эффективную пролонгированную трансдермальную доставку [389,390].Рис.

103. Внешний вид разработанного трансдермального пластыря на основеДЭ.204Глава8.БАКТЕРИЦИДНЫЕПОЛИМЕРНЫЕГИДРОФИЛЬНЫМБЕЛКОММАТРИЦЫЛИЗОЦИМОМСНАОСНОВЕ ЭМУЛЬСИЙБелки играют ключевую роль в жизненно важных биологических процессах,что определяет растущий интерес к применению их в качестве лекарственныхпрепаратов. Технологии производства пептидов и белков, достигли в последнеевремя впечатляющих успехов, чего нельзя сказать о развитии систем доставки этихсоединений с контролируемой и терапевтически обоснованной скоростью [409].Поэтому важной задачей становится разработка систем, способных включать белкис запрограммированным их высвобождением в физиологических условиях. К такимсистемам, прежде всего, относятся эмульсии, микроэмульсии, гели и пленки.Особый интерес представляют полимерные адгезивные пленки – носителиактивного компонента, которые являются главной составной частью (матрицей)трансдермальных терапевтических средств [410, 79].Задачасозданияпленочныхматериаловмедицинскогоназначениясиммобилизованным Лк природного происхождения во многом осложняется тем,что большинство ферментов не выдерживает нагревания выше 60С.

Поэтомуспособы получения, включающие нагревание, такие как, например, методэкструзии полимеров через стадию расплава [89], в данном случае непригодны.Пленки, полученные из растворов соответствующих полимеров, могут включатькомпоненты растворимые в данном растворителе (либо гидрофильные, либогидрофобные). Вместе с тем, необходимые ингредиенты трансдермальныхкомпозиций (усилители проницаемости кожи, лекарства и т. д.), как правило,имеют различную полярность. На наш взгляд, весьма перспективным можетоказатьсяподход,основанныйна получениитонкодисперсных эмульсий,содержащих компоненты различной полярности (полимеры, ПАВ, лекарства,ферменты),споследующимформированиемультрадисперсныхмногокомпонентных пленочных материалов при температурах, гарантирующихсохранение свойств лекарственных и ферментативных препаратов.Термодинамическинеустойчивыеэмульсии,которыевопределенныхусловиях способны сохранять исходное распределение частиц по размерам втечение продолжительного времени, всегда являются многокомпонентными.

В205процессе получения таких систем в результате межмолекулярных взаимодействийи интенсивного массопереноса изменяются составы и свойства жидких фаз,подвижность и структура стабилизирующих межфазных слоев [411, 119].Варьирование состава и соотношения полярной и неполярной фаз позволяетполучать эмульсии прямые, обратные и двойные (М/В/М и В/М/В [412, 114]), т.е.изменять свойства композиций в широких пределах. Это открывает перспективыдля создания на основе эмульсий многокомпонентных пленок, обладающихцелевыми свойствами и, в частности, способных играть рольносителятерапевтически важных белков.В работе изучена возможность использования прямых многокомпонентныхэмульсий для получения пленочных материалов  носителей глобулярного белкализоцима(Лз),обладающегобактерицидным,противовоспалительнымииммуномодулирующим действием [413].

Эмульсии содержали гидрофобный игидрофильный полимеры, обладающие пленкообразующими свойствами, НПАВ вкачестве стабилизаторов (и иногда усилителей проницаемости кожи), а такжелизоцим.Исследованыструктурно-реологическиесвойстваиэмульсий(устойчивость,пленкообразующиеразмерсвойства),частиц,морфологияприготовленных из них пленок и кинетика выделения лизоцима в водную фазу.Особое внимание уделено исследованию ферментативной активности лизоцима,высвобождающего из многокомпонентных полимерных пленок. Следует отметить,что поскольку масса молекул лизоцима почти в 3 раза превышает 500 Да, чтоявляетсяпредельноймолекулярноймассойвеществ,пригодныхдлятрансдермальной доставки за счет пассивной диффузии (см.

гл. 1), то есть в данномслучае речь идет о бактерицидном и противовоспалительном действии наповерхности кожного покрова.8.1. Прямые эмульсии и полимерные матрицы с лизоцимомВ работе при ультразвуковом диспергировании из заранее приготовленныхрастворов было получено более 50 эмульсий. В качестве полярной фазы эмульсийиспользовали водные растворы ГПЦ, содержащие НПАВ, а в ряде случаев илизоцим. В качестве масляной фазы – растворы СИС в толуоле (или вциклогексане), также иногда содержащие НПАВ. Массовая доля масляной фазы в206эмульсии (м = WМ/WЭм, где WМ и WЭм – соответственно масса масляной фазы иэмульсии) варьировалась в пределах 0.2 – 0.5.Показано, что эмульсии являлись прямыми (М/В), поскольку достаточнохорошо смешивались с водой и практически не смешивались с толуолом или сциклогексаном.Агрегативнаяиседиментационнаяустойчивостьэмульсийзависела от их состава.

Эмульсии, стабилизированные НПАВ (без полимеров),были достаточно стабильными, но не обладали способностью формировать пленки.Несмотря на то, что оба полимера являются поверхностно-активными на границераздела вода/масло, эмульсии, стабилизированные адсорбционными слоямиСИС+ГПЦ (в отсутствие НПАВ), были крайне нестабильны и быстро разрушались.Сочетание НПАВ + СИС (без ГПЦ) позволяло получить эмульсии, стабильные втечение 2-х суток. Наилучшие результаты были получены для эмульгирующихкомпозиций НПАВ+СИС+ГПЦ.Для дальнейших исследований были выбраны наиболее устойчивые (от 2недель) эмульсии. Показано, что эти эмульсии были тонкодисперсными (d капельсоставлял 80 – 400 нм). Массовая доля дисперсной фазы составляла 0.31 или 0.47.Они содержали в водной фазе 2–10 масс.

% ГПЦ, 2–10 % Твин 80, 0–3% лизоцима,а в масляной фазе (толуоле)  2–10 % СИС и 1.3–5% НПАВ (Tвин 80 или Бридж30). Анализ влияния композиционного состава эмульсий на их стабильностьпозволяет заключить, что она обеспечивается смешанными адсорбционнымислоями, состоящими из НПАВ, гидрофильного и гидрофобного полимеров.Добавка лизоцима не ухудшала стабильность эмульсий.Обозначения и составы эмульсий, свойства которых обсуждаются далее,приведены в табл. 38. Прежде всего, необходимо было исследовать реологическиесвойства содержащих НПАВ растворов ГПЦ в воде и СИС в толуоле, которыесоответственно являются дисперсионной средой и дисперсной фазой эмульсий.Важно подчеркнуть, что объемная доля полимера для всех исследованныхрастворов полимеров не превышает 0.3, что позволяет классифицировать их, какумеренноконцентрированные[380].Какпоказалииспытанияврежиместационарного течения, исследованные растворы полимеров (в присутствии НПАВи без добавок) проявляли ньютоновское поведение, характеризующееся линейнойзависимостью напряжения сдвига от скорости деформации (глава 6).

Характеристики

Список файлов диссертации