Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 35
Текст из файла (страница 35)
120). Из первого линейного участка зависимости QЛз(t) = At B определяливремя задержки выделения фермента * = 7 ч (рис. 120). Задержка выделениясвидетельствует об отсутствии нанокристаллов Лз на поверхности матрицы,повышенный химический потенциал которых, как показано в первом разделеданной главы, провоцировал быстрое их растворение и соответственно быстроевысвобождение фермента из пленок на основе прямых эмульсий.Рис. 118. Микроструктура полимерной матрицы на основе двойной эмульсииДЭЛзДТ60 (оптическая микроскопия).227Рис. 119. Кинетика уменьшения оптической плотности (при 450 нм, А450)суспензии бактериальной культуры Micrococcus Lysodeikticus при добавлениипробы приемной среды из ячейки Франца, содержащей выделившийся изполимерной матрицы (на основе ДЭЛзДТ60) лизоцим. Пробы отбирали из ячейкиФранца спустя разные промежутки времени: 1 – 5.75, 2 – 22, 3 – 25, 4 – 27, 5 – 45, 6– 70, 7 – 74, 8 – 146, 9 – 168 ч.
Горизонтальная линия – холостой опыт.2Q Лз, мкг/см120100802: QЛз = 0.2123t + 55.446040201: QЛз = 1.0374t - 7.26070t050100150200t, чРис. 120. Кинетика выделения лизоцима из полимерной матрицы, полученнойна основе двойной эмульсии ДЭЛзДТ60. Загрузка Лз 256 мкг/см2.228Из рис.
120 следует, что в интервале значений t от 7 ч до 3 сут скоростьпроцесса постоянна dQЛз/dt = 1.04 мкг/(см2 ч). Далее в интервале 3 < t 7 сут онауменьшалась, но сохраняла постоянное значение (0.21 мкг/(см2ч)). КонцентрацияЛз в матрице составляла 257 мкг/см2 (при толщине нанесения эмульсии 375 мкм иее плотности 0.8775 г/см3). В течение первых трех суток выделилось 29 % Лз, вследующие четверо суток еще 7 %. Время наблюдения ограничивалось 7сутками.Таким образом, разработанные микрогетерогенные полимерные матрицы наосновеДЭсдемонстрировалиферментативнойинкорпорированнымеговпролонгированноеактивности[326,386].воднуюпрослойкувысвобождениеСкоростьслизоцимом,сохранениемвыделения,вероятно,лимитируется диффузионным массопереносом Лз в матрице, а не растворениемнанокристаллов Лз на ее поверхности, как наблюдалось для полимерных матриц наоснове прямых эмульсий, в которых Лз был инкорпорирован в дисперсионнуюсреду.229ЗАКЛЮЧЕНИЕРабота посвящена разработке коллоидно-химических основ получениямикрогетерогенныхполимерныхматрицдлятрансдермальнойдоставкилипофильных Лк, а также для доставки к поверхности кожи гидрофильных белковбез потери ферментативной активности, исходя из детального анализа механизмовстабилизации и свойств жидкофазных дисперсных систем различной морфологии сиспользованием широкого круга физико-химических методов.
Предложенныйновый подход к получению адгезивных матриц для доставки Лк на основеэмульсий различного типа, включая двойные М1/В/М2 эмульсии, реализован длялипофильных лекарств гипотензивного назначения фелодипина и амлодипина, атакже для глобулярного белка лизоцима, обладающего бактерицидным ииммуномодулирующим действием.Разработаны экспериментальные и теоретические подходы, позволившиеполучитьвсестороннююинформациюоструктуреисвойствахмицеллнеионогенных ПАВ (НПАВ) с солюбилизированными лекарством (Лк) иусилителем проницаемости (УП) кожи.
Для смешанных мицелл НПАВ+Лк,НПАВ+УП, НПАВ+УП+Лк изучены числа агрегации компонентов, локализациясолюбилизатов,степеньгидратациимицелл,коэффициентыдиффузии,способность транспортировать Лк и УП в водной среде. Показано, что диффузиятрехкомпонентных мицелл НПАВ+УП+Лк определяет скорость массопереноса Лки УП. Обнаружено повышение эффективности массопереноса Лк (Ф и Ам)мицеллами НПАВ в присутствии УП, установлены механизмы этого эффекта,зависящие от способности УП встраиваться в мицеллы.
В качестве НПАВиспользован полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат (Твин 80, Тв), одобренныйдлямедицинскогоактивностью,авприменениякачествеУПиобладающийкожинизкойгемолитическойглицерилмоноолеат(ГМО)иглицерилмонолаурат (ГМЛ).Растворимость Лк (Ф и Ам) в исследованных мицеллярных системахвозрастает с ростом концентрации Твин 80 и может превышать растворимостьлекарства в воде на 13 порядка и более. Полученная информация о количествемолекул каждого компонента в мицеллах Тв с солюбилизированными Лк и УП, окоэффициентах диффузии и размерах мицелл позволяет рассчитывать в рамках230диффузионной теории кинетику массопереноса целевых компонентов в воднойсреде и прогнозировать (а не эмпирически подбирать) эффективные для доставкиЛк составы обратных вода/масло (В/М) и двойных масло1/вода/масло2 (М1/В/М2)эмульсий,водныефазыкоторыхвключаюттрехкомпонентныемицеллыНПАВ+УП+Лк.На основании анализа состояния проблемы использования термодинамическиустойчивых микроэмульсий для трансдермальной доставки гидрофобных Лксформулированазадачаэкспериментальныхмакроскопическиоднофазныхстабилизаторов (во избежаниепрямыхМЭисследований:спониженнымполучениесодержаниемнегативных воздействий на кожу), хорошорастворяющих Лк, с использованием только нетоксичных, биосовместимыхкомпонентов, способных проявлять свойства усилителей проницаемости кожи.
Этазадача решена на примере фелодипина и амлодипина. Показано, что введениенебольшой добавки ГПЦ позволяет существенно уменьшить концентрацию НПАВ.Показана эффективность разработанных МЭ при мембранном и трансдермальноммассопереносе липофильных Лк.До настоящего времени получение стабильных миниэмульсий масло/вода наоснове легколетучих углеводородов остается сложной и нерешенной задачей, ноименно они являются предметом данного исследования, поскольку целевыеполимерные матрицы не должны содержать органических растворителей.Разработка стабильных миниэмульсий гептан/вода (1-ая стадия получения двойныхэмульсий)включалаизучениевлияниякомпонентов,необходимыхдлятрансдермальной доставки Лк, на стабильность этих миниэмульсий, анализ причиних деградации, а также способов ингибирования факторов дестабилизации.Стабильность миниэмульсий в значительной мере зависит от процесса оствальдовасозревания (ОС), особенно в случае достаточно хорошо растворимых в водеуглеводородов (гексан, гептан).Исследованы причины разрушения модельных миниэмульсий гептан/вода снизким содержанием дисперсной фазы (0.01, 0.02, 0.03 об.
д.), полученных приультразвуковом диспергировании и содержащих единственный стабилизатор.Гидрофильныйстабилизатор(Твин80илигидроксипропилцеллюлоза)присутствовал в дисперсионной среде, а липофильный (Ф, Ам или ГМО) – в231дисперсной фазе. Все стабилизаторы проявляли поверхностную активность награнице гептан/вода.Причиныдеградацииминиэмульсийпроанализированынаосноведифференциальных кривых распределения частиц по размерам Wi(di) и Wi(di/dcp),кинетических зависимостей куба среднего радиуса частиц rcp3(t), радиуса частицкаждой фракции ri(t), суммарной площади межфазной поверхности капель S(t), атакже изотерм межфазного натяжения стабилизаторов на границе гептан/вода.Всеисследованныеэмульсииимелисубмикронныеразмерычастиц.Установлено, что нормализованные функции распределения частиц по размерамWi(di/dcp) не зависят от времени; зависимости rcp3(t) являются линейнымифункциями, из которых определяется скорость деградации миниэмульсий (wэ);объемная доля дисперсной фазы не влияла wэ.
Эти результаты свидетельствует обопределяющей роли ОС в процессе деградации исследованных миниэмульсий.Ингибирующее действие возрастает в ряду: Тв < ГМО < ГПЦ < Ф.Амлодипин,растворимостькотороговдисперсионнойсредепревышаетрастворимость гептана, не влияет на скорость деградации миниэмульсий, то есть неоказывает ингибирующего действия на ОС.
Гидрофильные стабилизаторы (Твин 80и ГПЦ) ингибируют процесс в соответствии с теорией ЛСВ за счет адсорбции издисперсионной среды и уменьшения межфазного натяжения.Липофильные ГМО и Ф с меньшей, чем у гептана растворимостью вдисперсионной среде, добавленные в дисперсную фазу миниэмульсии, уменьшаютскорость ОС тем эффективнее, чем ниже их растворимость в воде.
Ингибирующеедействие этих добавок напрямую связано с их поверхностной активностью инизкой растворимостью в дисперсионной среде. В процессе ОС гептандиффундирует с большей скоростью, нежели добавка, что приводит к различиюкомпозиционного состава капель разных размеров. Капли меньших размеров,обогащенные поверхностно-активной добавкой, характеризуются более низкимизначениями и, наоборот, крупные капли (обогащенные гептаном) с пониженнымсодержанием добавки имеют повышенные значения межфазного натяжения. Этоуменьшает капиллярные эффекты, являющиеся причиной ОС, и тормозитдеградацию миниэмульсий.
Ингибирующее действие липофильных Лк и УП кожиобнаружено впервые.232Предложенные способы ингибирования ОС могут быть полезны дляполучения стабильных субмикронных эмульсий различного функциональногоназначения (для фармакологии, косметологии, пищевой промышленности и т.п.).Кроме того, такие прямые миниэмульсии М1/В могут служить премиксамидвойных эмульсий М1/В/М2.При инкорпорировании жидкофазных систем (мицеллярные растворы НПАВ,микро- и миниэмульсии), водная дисперсионная среда которых содержит носителилипофильного Лк, в растворы полимерных адгезивов в неполярных растворителяхполучены эмульсии различного типа (от обратных до двойных масло1/вода/масло2),использованные в качестве основы полимерных матриц.Изучены реологические свойства растворов полимерных адгезивов (ДТ вэтилацетатеиПИБвгептане),являющихсядисперсионнойсредойразрабатываемых эмульсий.
Показано, что повышение концентрации полимера врастворе приводит к изменению реологического поведения от ньютоновского квязкоупругому, описывающемуся моделью Бюргерса. Вязкоупругие свойстваобусловлены наличием сетки зацеплений между макромолекулами. Реологическиесвойства обратных и двойных эмульсий в основном определяются свойствамивнешней дисперсионной среды (т.е. раствора полимера).
Повышение стабильностиэмульсий коррелирует с увеличением концентрации полимера во внешнейдисперсионной среде. Таким образом, вязкоупругость внешней дисперсионнойсреды эффективный фактор стабилизации, кроме того, она предопределяетпленкообразующие свойства эмульсий. Обоснованы оптимальные концентрацииполимеров в дисперсионной среде (С 34 масс. %).На основе дисперсионного анализа и тензиометрических измерений вусловияхмоделированиямежфазныхграницразрабатываемыхэмульсийопределены факторы их агрегативной устойчивости, в том числе и впервыеполученных эмульгированных микроэмульсий и двойных М1/В/М2 эмульсий,содержащихобязательныекомпонентытрансдермальныхсистем,включаяполимеры.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
