Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 30
Текст из файла (страница 30)
гл. 6). Повидимому, в данном случае слабо выраженная зависимость эффективной вязкостиот скорости деформации может быть обусловлена деформацией капель дисперснойфазы и ориентационным эффектом. Важно подчеркнуть, что вязкость раствораРДТ20 в этилацетате оказалась примерно в 5 раз ниже вязкости водного раствора,содержащего 10 масс. % ГПЦ и 5 % Твин 80 ( = 523.6 мПас [406]). Такимобразом, для двойной эмульсии ДЭDT20 вязкость внешней дисперсионной средыоказалась ниже вязкости дисперсионной среды первичной прямой эмульсии (тоесть водной прослойки), что, по-видимому, и является причиной нестабильностиэтой двойной эмульсии.Для двойных эмульсий, в которых концентрация полимера во внешнейдисперсионной среде равна или превышает 35 масс.
%, аномалия вязкости ярковыражена (рис. 94). При этом значения эффективной вязкости ДЭ возрастают сувеличением концентрации полимера во внешней дисперсионной среде. Важнотакже отметить, что кривые вязкости для ДЭДТ45 и ДЭАмДТ45 с амлодипиномсовпадают в пределах ошибок опыта (рис. 94), то есть инкорпорирование Лк в ДЭне оказывает влияния. На этом же рисунке 94 для сравнения приведена криваявязкости для раствора РДТ45. Видно, что во всем исследованном интервалескоростей деформации значения эффективной вязкости для соответствующейэмульсии ДЭДТ45 заметно меньше.
Аналогичную картину наблюдали и дляэмульсий ДЭДТ45 и ДЭДТ60, что, по-видимому, является следствием некоторогоразупорядочения флуктуационно возникшей в дисперсионной среде сеткизацеплений между макромолекулами полимера при введении капель первичнойэмульсии. Уменьшение вязкости ДЭ по сравнению с вязкостью ее внешнейдисперсионной среды свидетельствует также об отсутствии флокуляции капель193дисперсной фазы в ДЭ.
Это отличает ДЭ на основе растворов ДТ в этилацетате отДЭ с растворами ПИБ в гептане, для которых наблюдается флокуляция капельдисперсной фазы. По-видимому, причиной является меньшие значения навнешней межфазной границе в первом случае (табл. 29 и 33).В отличие от ДЭDT20 для эмульсий ДЭDT35, ДЭDT45 и ДЭDT60 внешняядисперсионная среда (раствор ДТ) оказалась гораздо более вязкой, нежели воднаямембрана (см.
гл. 6).Рис. 94. Зависимости эффективной вязкости от скорости деформации длядвойных эмульсий, содержащих различные концентрации ДТ в дисперсионнойсреде (1 ДЭДТ20, 2 ДЭДТ35, 3 ДЭДТ45, 4 ДЭАмДТ45, 5 ДЭДТ60), и дляраствора РДТ45 (6).Следует отметить, что аномалия вязкости для эмульсий М/В/М наблюдалась вработах [401, 407, 408]. При этом в качестве дисперсной фазы первичныхэмульсий,атакжевнешнейдисперсионнойсредыиспользовалосьвысокоочищенное минеральное масло (Corena 32), вязкость которого примерно в100 раз превышает вязкость гептана. Гидрофильным стабилизатором служилТритон Х-100, а гидрофобным Спан 80.
Значения весовых долей дисперснойфазы в первичной и двойной эмульсиях всегда были одинаковы (М(М/В) = (М/В)ДЭ) иварьировались от 0.25 до 0.60. Показано [407, 408], что значения относительной194вязкости и диапазон ее изменений возрастают при повышении значений М(М/В) и(М/В)ДЭ, что авторы объяснили деформацией внешних капель ДЭ с последующейих ориентацией по направлению потока. Этот эффект наблюдается вследствиеболее высоких значений (примерно в 65 раз) вязкости внешней маслянойдисперсионной среды по сравнению с вязкостью воды [407].
Кроме того, неисключена и флокуляция в ДЭ, приводящая к аномалии вязкости [407].На рис. 95 приведены зависимости деформации от времени на стадияхползучести и восстановления для ДЭ на основе высококонцентрированныхрастворов ДТ. Результаты для эмульсий ДЭДТ45 и ДЭАмДТ45 совпали в пределахошибок опыта, что подтверждает отсутствие влияния инкорпорированного Лк нареологическое поведение ДЭ. Из деформациооных кривых (t) (рис. 95)рассчитывались значения реологических параметров модели Бюргерса. Способрасчета описан выше (глава 6).
Полученные для ДЭ параметры, наряду с даннымидля соответствующих им растворов ДТ, приведены в табл. 33. Показано, чтомодельБюргерсахорошоописываетэкспериментальныекривые,этосвидетельствует о вязкоупругих свойствах исследованных ДЭ.Видно (табл. 34), что как для ДЭ, так и для растворов значения G o, G1, 1, o и1 возрастают при увеличении концентрации полимера. При этом значениясоответствующих параметров в случае растворов всегда выше, нежели длясоответствующихдвойныхвысококонцентрированныеэмульсий.растворыДвойныеДТ,эмульсии,проявляюттакжевысокуюкакистепеньэластичности (табл. 33).На рис.
96 на примере эмульсии ДЭДТ35 и соответствующего раствора РДТ35показаны типичные результаты динамических испытаний. Видно, что значениямодулей накопления (G), потерь (G) и комплексной вязкости (*) выше в случаераствора. При этом во всех случаях вклад вязкости превышал вклад упругости (G G). С ростом концентрации ДT значения G, G, * возрастали и для растворовполимера, и для ДЭ.19516g , отн.
ед.g , отн. ед.2144035112103025832061541025005000100200300400t, cРис. 95. Зависимости деформации от времени на стадиях ползучести ивосстановления для двойных эмульсий с ДТ: 1 ДЭДТ35, 2 ДЭДТ45 (сплошнаялиния, без Лк) и ДЭАмДТ45 (символы, с Лк), 3 ДЭДТ60.Таблица 34. Параметры модели Бюргерса для двойных эмульсий и длясоответствующих растворов ДТ в этилацетате, являющихся внешнейдисперсионной средой этих ДЭСистемаДЭДТ35Go,Па4.8 0.1G1 ,Па0.43 0.01о,Пас6.4 0.11,Пас11.3 0.1,с26 1,%92 1РДТ358.5 0.10.24 0.0145 0.58.7 0.137 197 1ДЭДТ4513.9 0.20.45 0.0116.1 0.216.5 0.237 197 1РДТ4519.7 0.20.52 0.01102 120.6 0.240 197 1ДЭДТ6019.8 0.20.54 0.0128.6 0.321.5 0.240 198 1РДТ6031.8 0.30.58 0.01185 228.7 0.249 198 1196Рис.
96. Результаты динамических испытаний (при постоянной амплитудеколебаний напряжения сдвига о = 0.5 Па и различных значениях угловой скорости) для эмульсии ДЭДТ35 и раствора РДТ35, являющего дисперсионной средойданной эмульсии:модуль накопления G (1 – эмульсия, 1 раствор), модульпотерь G (2 – эмульсия, 2 раствор), комплексная вязкость * (3 – эмульсия, 3 раствор).На основе полученных данных можно заключить, что реологическоеповедениедвойныхэмульсийсДТопределяетсясвойствамивнешнейдисперсионной среды, при этом капли первичной эмульсии частично разрушаютфлуктуационную сетку зацеплений, образованную макромолекулами ДТ, разжижаядисперсную систему. Инкорпорирование амлодипина не оказывает влияния нареологическоеповедениеДЭ.Двойныеэмульсиинаосновевысококонцентрированных растворов ДТ являются вязкоупругими жидкостями,стабильность которых во многом зависит от реологических параметров внешнейдисперсионной среды, возрастая с их увеличением.При инкорпорировании амлодипина во внутреннюю дисперсную фазу былополучено более 30 двойных эмульсий.
Полимерные матрицы на их основе, какправило, в течение 48 ч демонстрировали постоянную скорость трансдермальногомассопереноса амлодипина. Пленки были визуально прозрачными или слегка197опалесцирующими, обладали хорошей адгезией к коже. Состав эмульсииДЭАмДТ45, как наиболее оптимальный, приведен в табл. 35. С учетом концентрацииЛк в ДЭ, ее плотности (0.8606 г/см3) и толщины нанесения (625 мкм) рассчитаносодержание амлодипина в матрице (1162 мкг/см2).Таблица 35.
Состав эмульсии ДЭАмДТ452 с амлодипином во внутреннейдисперсной фазеФаза ДЭАмлодипинКонцентрацияв фазe,масс. %12.0ГМО8.0Гептан64.0Этанол16.02.88Вода85.022.95ГПЦ10.0Твин 805.01.35ДТ46.724.64этилацетат53.3КомпонентФаза М1Фаза ВФаза М2ВнутренняяструктураполимерныхМассоваядоля фазыв ДЭКонцентрацияв ДЭ,масс. %2.161.440.1811.520.272.700.55матриц,30.36содержащихамлодипин,оказалась практически тождественной структуре двойных эмульсий. Типичныйпример–пленканаосновеэмульсииДЭ АмДТ452(рис.97).Кинетикатрансдермального массопереноса амлодипина для данной полимерной матрицыпредставлена на рис.
98. Лекарство поступает с постоянной скоростью 6.2мкг/(см2ч), которая, однако, едва дотягивает до минимального терапевтическиобоснованного значения (см. стр. 166). За 48 ч выход Лк составил примерно 22 %.Следует отметить, что в полимерных матрицах на основе ДЭ, в которые амлодипинбыл введен во внутреннюю дисперсную фазу, не наблюдалось кристаллизациилекарства.Скорость трансдермального массопереноса может быть увеличена за счетдополнительного введения амлодипина во внешнюю дисперсионную среду ДЭ.Среди множества композиций наилучший результат был получен для двойной198эмульсии ДЭАмДТ453, состав которой приведен в табл. 36. Суммарная концентрацияАм в этой ДЭ составила 3.81 масс. %.Рис.
97. Микрофотография полимерной матрицы на основе ДЭАмДТ452 (ОМ).Размер горизонтальной линии соответствует 100 мкм.Рис. 98. Кинетика трансдермального массопереноса Ам из полимернойматрицы на основе двойной эмульсии ДЭАмДТ452. Кожа со среднейпроницаемостью (3.3 мкг/(см2ч) для окситрола).Микрофотография полимерной матрицы на основе эмульсии ДЭАмДТ453приведена на рис. 99.
При сравнении рис. 97 и 98 видно, что матрица на основеэмульсии ДЭАмДТ453 более тонкодисперсная (рис. 98), нежели матрица из эмульсии199ДЭАмДТ452.Такимдисперсионнойобразом,средеамлодипин,эмульсииприсутствующийДЭАмДТ453,оказываетвовнешнейдополнительноестабилизирующее действие. Также видно (рис. 97 и 99), что морфология матрицсоответствует структуре ДЭ.Рис. 99.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
