Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 29
Текст из файла (страница 29)
%0.291.580.160.290.55матрицы,полученной12.771.4629.32изДЭсфелодипином, представлена на рис. 89. Очевидно, что структура матрицынапоминает структуру двойной эмульсии (рис. 82), на основе которой она былаполучена. Матрица содержит микродомены, что позволяет отнести ее кмикрорезервуарному типу.Рис. 89. Морфология пленки, сформированной на основе двойной эмульсииДЭФПИБ47 (оптическая микроскопия).185Содержание фелодипина в матрицах рассчитывали, исходя из плотности ДЭ,толщины нанесения и концентрации Ф в ДЭ.
Очевидно, что регулируя толщинунанесения ДЭ, можно варьировать «загрузку» препарата. Например, для матрицына основе ДЭФПИБ47 (ρ = 0.7713 г/см3) при толщине нанесения 625 мкм (чтосоответствует 0.0625 см3 эмульсии/см2) концентрация фелодипина составляет 141мкг/см2. Кинетика высвобождения Лк из данной пленки представлена на рис. 90.Рис. 90. Кинетика мембранного массопереноса фелодипина из пленки,полученной на основе ДЭФПИБ47. Пунктирная линия соответствует исходномуколичеству Ф в пленке.
Средний размер пор мембраны 200 нм.Видно (рис. 90), что выделение лекарства продолжается в течение несколькихсуток, за время наблюдения выход фелодипина составил 86 %. На кинетическойкривой QФ(t) наблюдается незначительный период задержки (* = 0.5 ч) и трилинейных участка, каждый из которых характеризуется соответствующейпостоянной скоростью выделения лекарства (рис. 90). Скорость (dQФ/dt) составляет12.48 мкг/(см2ч) за период от 0.5 до 3 ч, 2.87 мкг/(см2ч) в интервале 321 ч и 0.24мкг/(см2ч) в следующие 3 суток. Следует отметить, что на первом этапенаблюдаемая скорость примерно в 4.5 раза превышает максимальное значение186целевой терапевтически обоснованной скорости, на втором этапе ей соответствует,а после 21 ч оказывается в 3 раза ниже минимального допустимого значения.Таким образом, для полимерных матриц на основе ДЭ с фелодипином,инкорпорированным во внутреннюю дисперсную фазу М1, наблюдается гораздоболее пролонгированное выделение Лк, нежели для матриц из обратных эмульсий,содержащих солюбилизированный фелодипин (рис.
90 и 71) [389, 390].Пролонгированное высвобождение Ф из полимерной матрицы можнорассматривать как позитивный результат, однако нестационарный характерпроцесса необходимо корректировать. Поэтому была исследована возможностьвведения дополнительного количества Ф во внешнюю дисперсионную среду ДЭ.Состав ДЭ с фелодипином в фазах М1 и М2, обозначенной как ДЭФПИБ47д, приведенв табл. 31.
Общая концентрация фелодипина в этой ДЭ равна 1.39 масс. %, ееплотность – 0.7765 г/см3, что позволяет рассчитать «загрузку» Ф в матрице (притолщине нанесения ДЭ, равной 625 мкм). Она составила 676 мкг/см2.Таблица 31. Состав двойной эмульсии ДЭФПИБ47дФаза ДЭФаза М1Фаза ВФаза М2КомпонентКонцентрация в фазe,масс. %Концентрация в ДЭ,масс. %Фелодипин1.860.29ГМО10.001.58Гептан81.0912.77Этанол7.051.11Вода85.0024.86ГПЦ10.001.46Твин 805.002.93ПИБ45.8025.17Гептан52.2028.73Фелодипин2.001.10187Кинетика высвобождения фелодипина из ДЭФПИБ47д представлена на рис.
91.Видно, что лекарство начинает выделяться сразу, в течение первых суток скоростьвыделения постоянна и в 2.4 раза превышает целевую (стр. 163), далее в течение 4х суток скорость также постоянна и соответствует медицинским показаниям. Завремя наблюдения выход составил 40 %.Рис. 91. Кинетика мембранного массопереноса фелодипина из полимернойматрицы на основе ДЭФПИБ47д, содержащей фелодипин во внутренней дисперснойфазе и во внешней дисперсионной среде.
Средний размер пор мембраны 220 нм.Следуетотметить,чтосложнаявнутренняяструктурадвойных(множественных) эмульсий М1/В/М2 на основе растворов ПИБ в гептане открываетширокие возможности для регулирования свойств полимерных микрогетерогенныхматриц на их основе за счет возможности иммобилизации липофильныхповерхностно-активных Лк в каждой из фаз ДЭ, а также на ее межфазных границах(внутренней и внешней).1887.3.2. Двойные эмульсии М1/В/М2 на основе акрилового полимера и пленки длядоставки амлодипинаСвежеприготовленные миниэмульсии М1/В (с амлодипином или без него, см.главу 5) использовали для получения двойных эмульсий М1/В/М2, в качествевнешней дисперсионной среды которых были взяты растворы ДТ в этилацетате(СДТ = 20, 35, 45 и 60 масс.
%). Были приготовлены двойные эмульсий ДЭДТ20,ДЭДТ35, ДЭДТ45, ДЭДТ60. и ДЭАмДТ45. Эмульсия ДЭАмДТ45 содержала амлодипин.Во всех случаях массовая доля первичной эмульсии в двойной эмульсии (М1/В)ДЭсоставляла 0.4.Приготовленные эмульсии были молочно-белыми, их внешний вид не менялсяв течение достаточно длительного времени (от 10 ч до 7 суток). За меруседиментационной устойчивости принимали время до начала расслоения эмульсий,помещенных в градуированные пробирки, то есть, по появлению едва заметногослоя этилацетата на их поверхности. Седиментационная устойчивость возрастала сповышением концентрации ДТ в дисперсионной среде, что коррелирует споявлением аномалии вязкости и нарастанием вязкоупругих свойств растворов ДТ.По данным ОМ (без применения покровного стекла) размеры частиц эмульсийнаходились в пределах 8−100 мкм и практически не изменялись в течениедлительноговремени.Так,например,наблюдаемаяспомощьюОМмикроструктура ДЭДТ35 оставалась неизменной в течение 5 суток.
При этомудавалось наблюдать капли микронных размеров, но не их внутреннюю структуру.Однако агрегативную устойчивость ДЭ можно исследовать и при помощи ОМ пометодике, предложенной в работе [395], когда разрушение ДЭ промотируетналожение покровного стекла, смоченного растворителем. Считается [396], чтоданная методика позволяет исследовать устойчивость ДЭ в реальном времени.В качестве параметра, характеризующего устойчивость ДЭ, нами быловыбрано время (ta) с момента наложения покровного стекла, по истечении которогоудается фиксировать наличие внутренних капель ДЭ с помощью ОМ.
Опытыповторяли 57 раз и рассчитывали среднее значение ta. Предметное и покровноестекла предварительно смачивали основным компонентом внешней дисперсионнойсреды (этилацетатом). На рис. 92 представлена эволюция микроструктурыэмульсии ДЭДТ35. В начальный момент данная эмульсия может быть ошибочно189классифицирована как простая (рис. 92 а), но уже через несколько минут удаетсянаблюдать (рис. 92 б, в) морфологию, типичную для двойных эмульсий, когдавидны и внутренние, и внешние капли [395, 396, 389, 390, 403, 404]. Для эмульсийДЭДТ45, ДЭДТ60, и ДЭАмДТ45 были получены аналогичные результаты.
Что жекасается ДЭДТ20, то уже в начальные моменты времени фиксируется характернаядля ДЭ микроструктура (рис. 93 а, б).Рис. 92 (а, б, в). Эволюция во времени микроструктуры двойной эмульсииДЭДТ35 после наложения покровного стекла (ОМ): через 1 – (а), 4 – (б) и 8 мин (в).190Рис. 93. Эволюция во времени микроструктуры двойной эмульсии ДЭДТ20после наложения покровного стекла (ОМ): через 0.2 – (а) и 4 мин. – (б). Размергоризонтального отрезка соответствует 50 мкм.Значения tа для исследованных ДЭ приведены в табл. 32, из которой видно,что эти значения увеличиваются с ростом концентрации ДТ. Наименее стабильнойоказаласьжидкостью.ДЭДТ20,Такимдисперсионнаяобразом,средаобнаруженакоторойявляетсякорреляциямеждуньютоновскойповышениемстабильности ДЭ и ростом концентрации полимера во внешней дисперсионнойсреде.
При этом присутствие амлодипина практически не влияет на стабильностьДЭ.191Таблица 32. Значения времени (tа), по истечении которого с помощью ОМфиксируется типичная для ДЭ морфологияДвойная эмульсияДЭДТ20tа,мин0ДЭДТ354ДЭДТ455ДЭАмДТ45>5ДЭДТ60>6В табл. 33 приведены результаты тензиометрических измерений для границыраздела фаз вода/этилацетат, моделирующей внешнюю межфазную границураздела двойных эмульсий. Видно (табл. 33), что в отличие от границы гептан/вода(см.
табл. 29) в данном случае даже в отсутствие ПАВ наблюдается достаточнонизкое межфазное натяжение (6.3 мН/м), что объясняется взаимной ориентациейдиполей этилацетата и воды на межфазной границе. Из табл. 33 также видно, чтоприсутствие ГПЦ и ДТ в пределах ошибок опыта не изменяет на границевода/этилацетат, что свидетельствует об индифферентном поведении этихкомпонентов (отсутствии адсорбции). Адсорбция Твин 80 приводит к уменьшениюмежфазного натяжения на данной границе раздела лишь на несколько единиц мН/м(табл.
33), что, по-видимому, не может оказать принципиального влияния настабильность исследованных двойных эмульсий. В связи с этим структурнореологические свойства внешнейдисперсионнойсреды ДЭ,приобретаютпервостепенное значение в обеспечении их агрегативной устойчивости.Таблица 33.
Межфазное натяжение () на границе вода/этилацетат,моделирующей внешнюю межфазную границу ДЭ М1/В/М2, при 20СГраница раздела фазσ, мН/мВода/этилацетат6.3±0.5*Вода/раствор ДT (35 масс. %) в этилацетате6.3±0.5Водный раствор ГПЦ (10 масс. %)/этилацетат5.4±0.5Водный раствор Твин 80 (5 масс. %)/этилацетат1.8±0.5*Значение для границы раздела вода/этилацетат при 25С составляет6.8 мН/м [405].192Для выяснения механизма устойчивости и особенностей микроструктурыполученных двойных эмульсий было проведено сопоставление реологическихсвойств ДЭ и их внешней дисперсионной среды (раствор ДТ в этилацетатесоответствующей концентрации). Режимы и условия проведения реологическихиспытаний описаны выше (глава 6).Рисунок 94, где приведены кривые вязкости для двойных эмульсий с ДТ,демонстрирует наличие аномалии вязкости во всех случаях, даже для ДЭДТ20,дисперсионная среда которой является ньютоновской жидкостью (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
