Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 28
Текст из файла (страница 28)
% полимера). При этомминиэмульсию постепенно при осторожном перемешивании добавляли в растворполимера, который являлся внешней дисперсионной средой двойной эмульсии(фаза М2). Массовая доля миниэмульсии в ДЭ составляла 0.45. Полученныедвойные эмульсии представляли собой вязкие молочно-белые жидкости.
СоставыДЭПИБ38 и ДЭПИБ47 приведены в табл. 27.По визуальным наблюдениям стабильность ДЭ возрастала с увеличениемконцентрации полимера. Так, ДЭПИБ47 была стабильна в течение трех суток, аДЭПИБ38 – одни сутки. Поскольку рост концентрации полимера в растворе, какпоказано в главе 6, сопровождается увеличением эффективной вязкости ипараметров модели Бюргерса (см. табл.
24), можно утверждать, что вязкоупругие176свойства внешней дисперсионной среды – ключевой фактор стабилизации ДЭ,содержащих ПИБ.Таблица 27. Составы двойных эмульсий М1/В/М2 на основе растворовполиизобутилена в гептанеФаза ДЭКомпонентНазначениеГептанрастворительКонцентрацияв фазах ДЭ,масс. %82.8Этанолсорастворитель7.2Массоваядоля фазыв ДЭ, %Внутренняядисперсная фазаМ1ГМОВодаПромежуточнаяводная фазаУП кожи,ингибитор ОСрастворитель,УП кожи15.751085стабилизатор,ГПЦВзагуститель,29.2510ингибитор ОСТвин 80ВнешняядисперсионнаясредаГептанПИБМ2эмульгатор,ингибитор ОСрастворительструктурообра-562.2 (ДЭПИБ38)53.3 (ДЭПИБ47)37.8 (ДЭПИБ38)55зователь, адгезив 46.7 (ДЭПИБ47)Оптическая микроскопия, как известно, не позволяет регистрировать частицысубмикронных размеров, поэтому морфологию ДЭ с помощью этого методаудается наблюдать лишь с помощью специальной методики [395, 396]. Приналожениинаобразецпокровногостекла,смоченногосоответствующимрастворителем, ускоряется процесс разрушения ДЭ, сопровождаемый укрупнениемкапель внутренней дисперсной фазы.
Только при таких условиях удаетсянаблюдать характерную для ДЭ внутреннюю структуру [395, 396]. В качествепримера на рис. 82а для эмульсии ДЭПИБ47 представлена микрофотография,177полученная методом ОМ при наложении покровного стекла, смоченного гептаном.Видны отдельные капли размером от ~ 2 до ~ 15 мкм со сложным внутреннимстроением (наличие более мелких частиц). Также видны микрогетерогенныеобласти чуть большего размера, которые, по-видимому, образовались в результатекоалесценции(вследствиеналоженияпокровногостекла).Наблюдаемаяморфология (рис. 82) типична для двойных (множественных) эмульсий.Более детально морфология ДЭ видна на рис.
82б и 83, где представленыданные ОМ для двойной эмульсии с тем же составом фаз, что у ДЭПИБ47, но сменьшим содержанием первичной миниэмульсии (10 масс. %). На этих рисункахотчетливо видно, что внутри крупных капель находятся более мелкие капельки, чтотипично для ДЭ. Для сравнения на рис. 84 приведены данные ОМ для простойобратной эмульсии В/М2 с тем же массовым содержанием дисперсной фазы (10 %)и составами фаз В и М2 аналогичными составам водной прослойки и внешнейдисперсионной среды ДЭ (см.
табл. 27). Рис. 84 подтверждает отсутствиевнутренней структуры у капель дисперсной фазы простой эмульсии.Рис. 82 (а, б). Морфология ДЭ на основе 47 масс. % раствора ПИБ в гептане сразличной массовой долей миниэмульсии без Лк: 1 – 0.45 и 2 – 0.10 масс. долей.178Рис. 83. Морфология ДЭ на основе 47 масс. % раствора ПИБ в гептане с 0.10массовой долей первичной миниэмульсии без Лк (оптическая микроскопия).Рис. 84.
Морфология простой обратной эмульсии В/М2 (оптическаямикроскопия). Составы дисперсной фазы В и и дисперсионной среды М2приведены в табл. 27.Следует отметить, что, в отличие от простых эмульсий, реология двойныхэмульсий пока еще мало изучена, при этом имеющиеся работы в основномпосвящены эмульсиям В/М/В [397401]. Вместе с тем, реологические свойства вомногом определяют перспективы использования ДЭ как основы полимерных179матриц, а также могут служить косвенным методом оценки их структурныхособенностей.Для разработанных на основе ПИБ двойных эмульсий было проведенокомплексное реологическое исследование. Условия и режимы испытаний описанывыше в главе 6, посвященной реологическим свойствам растворов полимеров.Отметим лишь, что при осцилляционных измерениях амплитуда напряжениясдвига составляла 0.5 Па (область линейной вязкоупругости). Образцы ДЭ былисвежеприготовленными.
Типичные результаты на примере ДЭПИБ47 приведены нарис. 8588.Рис. 85 (а, б) представляет кривые течения и вязкости для ДЭПИБ47 исоответствующего раствора ПИБ. Наблюдается неньютоновское поведение,причем эффективная вязкость ДЭ при низких скоростях деформации (d/dt < 3 с-1)превышает вязкость раствора полимера, а с увеличением скорости их значенияоказываются близки (рис. 85б). Это, по-видимому, свидетельствует о наличии в ДЭкоагуляционной структуры, разрушающейся при наложении даже небольшихнапряжений сдвига. В целом реологическое поведение ДЭ определяетсяреологическими свойствами внешней дисперсионной среды, то есть зависит отсвойств полимерной сетки зацеплений.Из рис.
86 следует, что экспериментально полученная в режиме ползучестьвосстановление кинетика деформациидляДЭПИБ47 хорошо совпадаетсрезультатами расчетов по модели Бюргерса (глава 6), что подтверждаетвязкоупругие свойства исследуемой коллоидной дисперсии. Сопоставление данныхдля ДЭПИБ47 и соответствующего раствора РПИБ47 приведено на рис. 87. Видно, чтохарактер кривых γ(t) в обоих случаях одинаков (модель Бюргерса).
Значениепараметров уравнения Бюргерса (уравнение 39) представлены в табл. 28. Следуетотметить, что значения γ примерно на порядок ниже (рис. 87), а значения модулейупругости и вязкости демпферов модели заметно выше (табл. 28) в случае ДЭ посравнению с раствором полимера, время релаксации при этом уменьшается.Результаты динамических испытаний (рис.
88) показали, что, в отличие от раствораполимера (рис. 61), двойную эмульсию характеризует превышение модуляупругости над модулем потерь.180Рис. 85 (а, б). Кривые течения (а) и вязкости (б) для двойной эмульсииДЭПИБ47 (1) и соответствующего раствора полимера РПИБ47 (2).Рис.
86. Сопоставление экспериментальной (1) и рассчитанной в рамкахмодели Бюргерса (2) зависимостей деформации от времени для ДЭПИБ47 (режимползучестьвосстановление).181Рис. 87. Зависимости деформации от времени на стадиях ползучести ивосстановления для ДЭПИБ47 (1, основная ось) и соответствующего раствораполимера РПИБ47 (2, вспомогательная ось).Таблица 28. Значения параметров модели Бюргерса для РПИБ47 и ДЭПИБ47ОбразецG0, ПаG1, Па0, Пас1, Пас, сРПИБ477.50.10.50.0146.70.423.60.2471ДЭПИБ4711.30.15.00.111002099.00.5202Совокупность этих данных позволяет заключить, что капли воды в ДЭ свысоким содержанием первичной эмульсии М1/В (~49 об.
%), по-видимому,формируют коагуляционную структуру, которая, наряду с сеткой зацеплениймежду макромолекулами полимера во внешней дисперсионной среде, определяетреологическиесвойстваданнойжидкофазнойдисперснойсистемы[385].Формирование перколяционных кластеров из капель воды в обратных эмульсиях сразличным объемным содержанием дисперсной фазы исследовано методомдинамики Ланжевена в работе [402]. Показано, что в эмульсиях с > 0.30.4практически все капли воды за доли секунды объединяются в перколяционный182кластер.
Это коррелирует с экспериментально подтвержденной седиментационнойустойчивостью концентрированных обратных эмульсий, которую авторы [402]связывают с возникновением армирующей перколяционной структуры.Рис. 88. Зависимости модулей упругости G (1) и потерь G (2) для двойнойэмульсии ДЭПИБ47.Наличие коагуляционных контактов между каплями воды, по-видимому,является следствием относительно высоких значений на внешней межфазнойгранице двойной эмульсии. Это подтверждают данные таблицы 29, в которойприведены результаты тензиометрических измерений для границы раздела фазвода/гептан, моделирующей внешнюю межфазную границу раздела ДЭ на основеПИБ.
Видно (табл. 29), что присутствие ПИБ в пределах ошибок опыта не изменяет, что свидетельствует об индифферентном поведении липофильного полимера(отсутствии адсорбции). При адсорбции Твин 80 и ГПЦ межфазное натяжениеуменьшается до нескольких единиц мН/м. При таких значениях межфазнойэнергии дисперсные системы неустойчивы относительно коагуляции [109].Фелодипин в ДЭ инкорпорировали на первой стадии процесса. При этом вкачестве дисперсной фазы миниэмульсий М1/В использовали 10 масс.
% растворГМО в бинарной смеси гептан/этанол (92/8, масс.), насыщенный фелодипином.Растворимость фелодипина в этом растворе по нашим данным составляет 3.3510-2183М (или 1.86 масс. %). Процедура приготовления двойных эмульсий с лекарствомдалее не отличалась от описанной выше. Составы ДЭ рассчитывались взависимости от концентрации компонентов в каждой фазе, от соотношения фаз(М1, В, М2) и концентрации ПИБ в М2.
В качестве примера в таблице 30 приведенкомпонентный состав для ДЭФПИБ47, для которой массовая доля внутреннейдисперсной фазы (М1) в первичной миниэмульсии (М1/В) составляла 0.35, амассовая доля внешней дисперсионной среды (М2) в ДЭ 0.55.Таблица 29. Межфазное натяжение () на границе раздела фаз вода/гептан,моделирующей внешнюю межфазную границу (В/М2) двойных эмульсий на основеПИБ, при 22СГраница раздела фаз, мН/мВода/гептан50±1Водный раствор ГПЦ (10 масс. %)/гептан12±0.5Водный раствор Tв (5 масс. %)/гептан5.2±0.5Водный раствор ГПЦ (10 масс. %) и Tв (5 масс.
%)/гептан3.3±0.5Вода/раствор ПИБ (35 масс. %) в гептанеДвойныеэмульсииcфелодипином48±1вовнутреннейдисперснойфазеиспользовали для создания полимерных матриц. Толщину нанесения ДЭ нагидрофобную подложку (силиконизированный полиэтилентерефталат, Loparex7300A) варьировали от 375 до 625 мкм. Толщина пленок после сушки зависела оттолщины нанесения и находилась в диапазоне 60110 мкм. Полимерные матрицыбыли визуально прозрачными и хорошо приклеивались к коже.184Таблица 30. Состав двойной эмульсии ДЭФПИБ47Фаза ДЭФаза М1Фаза ВФаза М2ТипичнаяФелодипинКонцентрацияв фазe,масс. %1.86ГМО10.00Гептан81.09Этанол7.051.11Вода85.0024.86ГПЦ10.00Твин 805.002.93ПИБ46.7025.69гептан53.30КомпонентморфологияполимернойМассоваядоля фазыв ДЭКонцентрацияв ДЭ,масс.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
