Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств (1098267), страница 26

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 26)

Обратные эмульсии на основе мицеллярных систем и растворовлипофильных полимеров  премиксы полимерных матрицЭмульсии получали весовым методом из ранее приготовленных растворов. Вкачестве дисперсной фазы использовали мицеллярные растворы Твин 80,насыщенные усилителем проницаемости кожи и лекарством. Как показано намиранее, в присутствии УП кожи заметно возрастает растворимость лекарства(фелодипина или амлодипина). Дисперсионной средой эмульсий был растворчувствительногокдавлениюполимерногоадгезивавсоответствующемрастворителе. Концентрация полимера в растворе была достаточной для того,чтобы обеспечить вязкоупругое поведение (глава 6).160Эмульгирование проводили при осторожном перемешивании с помощьюмагнитной мешалки.

Массовую долю дисперсной фазы (м) варьировали вдиапазоне 0.20 – 0.45. Тип эмульсии подтверждали ее способностью смачиватьсиликонизированную (с плохой адгезией) поверхность полиэтилентерефталата(ПЭТ, Loparex 7300 A). Показано, что при м > 0.3 наблюдалось ухудшениепленкообразующих свойств эмульсий. Для исследованных полимерных адгезивовПИБ и ДТ оптимальное значение м составило 0.3, что соответствоваломаксимально возможной концентрации дисперсной фазы, при которой еще непроисходит ухудшения смачивающих и пленкообразующих свойств эмульсии нагидрофобной поверхности.Полимерные матрицы получали методом полива (рис. 17), когда эмульсиянаносится на поверхность ПЭТ слоем известной толщины. Подложкой служилLoparex 7300 A, который используется в трансдермальных пластырях в качествезащитной пленки, удаляемой перед применением.

При варьировании толщинынанесения (250, 375, 500, 625 и 750 мкм) показано, что увеличение толщины свыше625 мкм сопровождается снижением качества пленок. Вместе с тем, приувеличении толщины пленки возрастает концентрация в ней лекарства. Поэтомуоптимальной была толщина в 625 мкм. Сушка пленок при 4050С продолжалась втечение 3040 мин. Остаточное содержание органического растворителя во всехслучаях не превышало 0.2 масс. % (данные ГХ), что соответствует самым жесткимтребованиям к ТТС.

Высушенные пленки покрывались базовой пленкой (ScotchPak 9732) и хранились в запаянных фольгированных пакетиках. Определяли ихтолщину, морфологию, а также способность выделять лекарство.7.1.1. Обратные эмульсии и пленки на основе полиизобутилена для доставкифелодипинаВ качестве дисперсной фазы обратной эмульсии был выбран 10 % масс.(7.6410-2 М) водный раствор Твин 80 с солюбилизированными ГМО ифелодипином, т.е.

содержащий трехкомпонентные мицеллы. Растворимостьфелодипина в этом растворе примерно в 4500 раз превышает его растворимость вводе (глава 3). Дисперсионной средой эмульсии служил 40 масс. % раствор ПИБ вгептане, обладающий вязкоупругими свойствами (глава 6). Эмульсия с массовой161долей дисперсной фазы, равной м = 0.3, была стабильна в течение несколькихсуток, обозначим ее как ЭМИЦФ.

Результаты оптической микроскопии для эмульсииЭМИЦФ (рис. 69) свидетельствуют о ее полидисперсности (d  6  210 мкм).Рис. 69. Морфология эмульсии ЭМИЦФ (оптическая микроскопия).Полимерные пленки, полученные из эмульсии ЭМИЦФ, были визуальнопрозрачны, их внутреннюю структуру наблюдали с помощью ОМ (рис. 70). Видно,что матрица содержит микродомены. Полученные полимерные матрицы относятсяк микрорезервуарному типу. Поскольку влажность полученных пленок составляла50.5 %, можно предположить, что микродомены включают воду (наряду с Ф, ГМОи Твин 80). Толщина пленок составляла 12010 мкм, а содержание фелодипина  71мкг/см2.Рис.

70. Морфология полимерной пленки, полученной из обратной эмульсииЭМИЦФ (оптическая микроскопия).162Рис. 71. Зависимость от времени количества фелодипина, выделившегося изпленки на основе обратной эмульсии ЭМИЦФ.Зависимость от времени количества фелодипина, высвободившегося из пленкина основе ЭМИЦФ и прошедшего через мембрану (220 нм), представлена на рис. 71.Видно, что в течение 8 часов фелодипин выделяется с постоянной скоростью dQ/dt= 1.5 мкг/(см2ч), после чего его выделение прекращается.

Выход Лк составил 14 %.Трансдермальнаятерапевтическаясистемасфелодипиномдолжнаудовлетворять следующим требованиям [175]: размер – не более 30 cм2, целеваяскорость выделения Лк – от 0.69 до 2.78 мкг/(см2ч), продолжительностьприменения – от 3 до 7 суток. С учетом этого следует подчеркнуть, что получен,несомненно, позитивный результат, поскольку пленка демонстрирует постояннуюцелевую скорость выделения лекарства. К сожалению, продолжительностьвыделения лекарства оказалась недостаточной (8 ч).1637.1.2. Обратные эмульсии и пленки на основе акрилового полимера длядоставки амлодипинаВозможность инкорпорирования водных мицеллярных растворов НПАВ ссолюбилизированнымамлодипиномврастворылипофильногоакриловогополимера (ДТ) исследована на примере раствора Твин 80 (10 масс.

% или 7.6410-2М). Этот раствор содержит трехкомпонентные мицеллы (Тв+ГМЛ+Ам), диффузиякоторых определяет скорость массопереноса лекарства и УП кожи в водной среде(глава 3). Растворимость амлодипина в данном растворе (то есть в дисперсной фазеразрабатываемых эмульсий) составляет 4.2810-2М, что примерно в 190 разпревышает его растворимость в воде. Раствор ДТ в этилацетате (СДТ = 40 масс. %),обладающий вязкоупругими свойствами (глава 6), служил дисперсионной средой.Обратную эмульсию с массовой долей дисперсной фазы, равной 0.3,обозначим как ЭМИЦАм. Эта эмульсия была стабильна в течение недели, размерчастиц находился в диапазоне d  250 мкм (рис.

72).Таким образом, эмульсия ЭМИЦАм, основным компонентом дисперсионнойсреды которой является этилацетат, оказалась более стабильной и тонкодисперснойпо сравнению с ЭМИЦФ на основе гептана. Это, по-видимому, обусловлено тем, чтомежфазное натяжение воды на границе с этилацетатом заметно меньше (примернона 43 мН/м), чем на границе с гептаном, что и облегчает создание межфазнойповерхности капель эмульсии в случае ЭМИЦАм.Пленки на основе эмульсии ЭМИЦАм также были визуально прозрачны, наличиемикродоменовнаблюдалиспомощьюОМ(рис.73),чтопозволяетклассифицировать матрицы как микрорезервуарные. Толщина пленок составляла1105 мкм, а содержание в них амлодипина  328 мкг/см2.Кинетика высвобождения амлодипина из полимерной матрицы, исследованнаяс помощью диффузионной ячейки Франца, приведена на рис.

74. При этом пленканаклеивалась на мембрану (с диаметром пор 220 нм), которая контактировала сприемной средой. Видно (рис. 74), что мембранный массоперенос амлодипина втечение 10 ч происходит с постоянной скоростью 3.8 мкг/(см2ч) и потомпрекращается.

Выход Лк составлял 11 %.164Рис. 72. Морфология эмульсии ЭМИЦАм (оптическая микроскопия).Рис. 73. Морфология полимерной матрицы, полученной из эмульсии ЭМИЦАм(оптическая микроскопия).Q Ам , мкг/см24030QАм = 3.8t201000102030t, ч40Рис. 74. Зависимость от времени количества амлодипина, высвобождающегосяиз полимерной матрицы на основе эмульсии ЭМИЦАм.165При пероральном применении суточная доза амлодипина составляет 5 или 10мг/сутки, а его биодоступность  64 % [387]. С учетом того, что площадь пластыряне должна превышать 30 см2, а биодоступность Ам при трансдермальном введенииповышается примерно до 90 % [388], можно рассчитать терапевтическиобоснованный интервал скоростей выделения амлодипина из полимерных матриц.Как показали наши расчеты, значения dQАм/dt должны находится в диапазоне6.2512.50 мкг/(см2ч). Наблюдаемая нами скорость выделения Ам (рис.

74)оказалась ниже целевой.Таким образом, для полимерных матриц, базисом которых послужилиобратные эмульсии, содержащие в дисперсной фазе инкорпорированное в мицеллылекарство (фелодипин или амлодипин), продолжительность выделения препаратаоказалась недостаточной (не более 710 ч). А для амлодипина скорость была нижетерапевтически обоснованной. Эти недостатки можно было бы устранить приувеличении количества лекарства, иммобилизованного в пленку, что, однако,недостижимо, поскольку:повысить количество дисперсной фазы в эмульсии невозможно без ухудшенияадгезионных свойств пленки, полученной из эмульсии,повысить содержание препарата в дисперсной фазе также нельзя, посколькумицеллы  носители Лк, являются самоорганизованными структурами,способнымииммобилизоватьлишьтермодинамическиобоснованноеколичество солюбилизата.Тем не менее, обратные эмульсии с мицеллярной дисперсной фазой могутбыть использованы в гелеобразном виде для накожного нанесения.7.2.

Эмульсии на основе прямых микроэмульсий с лекарством ирастворов липофильного полимера как премиксы полимерныхматрицПосколькумикроэмульсионныесистемыобладаютбольшейсолюбилизационной емкостью по отношению к гидрофобным лекарствам, нежелимицеллы (глава 4), целесообразно исследовать возможность инкорпорированияпрямых МЭ в растворы липофильных полимеров и оценить перспективыполучения полимерных матриц в рамках данной платформы.166Прямые микроэмульсии с лекарством (IV тип по классификации Винзора, см.главу 4) использовали в качестве дисперсной фазы разрабатываемых эмульсий, араствор липофильного АЧД в соответствующем растворителе – в качестведисперсионной среды.

Поясняющая схема приведена на рис. 75.Рис. 75. Схема, поясняющая процесс получения эмульгированной МЭ.Анализировали влияние массовой доли дисперсной фазы на стабильность ипленкообразующие свойства полученных эмульсий. Процедура приготовленияполимерных матриц из эмульсий с оптимальными значениями  описана ранее вданной главе.7.2.1.

Эмульгированные микроэмульсии и пленки на основе полиизобутиленадля доставки фелодипинаПри разработке эмульсий для фелодипина в качестве дисперсной фазыиспользовалипрямуюмикроэмульсиюМЭФ,характеризующуюсявысокойпостоянной скоростью мембранного массопереноса фелодипина (рис.

40), ее составприведен в таблице 17 (глава 4). Дисперсионной средой был выбран 40 масс. %раствор смеси полиизобутиленов с различной молекулярной массой и полибутена вгептане. Обоснование выбора концентрации раствора полимера на основереологических исследований приведено в главе 6. Оптимальное значение массовойдоли дисперсной фазы в эмульсии оказалось равным 0.3, при более высоких167значениях м наблюдалось ухудшение пленкообразующих свойств эмульсии.Полученную эмульсию с м = 0.3 обозначим ЭМЭФ.Принадлежность ЭМЭФ к обратным эмульсиям подтверждена отличнымсмачиванием предельно гидрофобной поверхности (силиконизированная сторонаПЭТ Loparex 7300A). Диаметр капель ЭМЭФ находился в диапазоне 126 мкм (рис.76), что на порядок ниже, нежели в случае эмульсии В/М, дисперсной фазойкоторой служил мицеллярный раствор Твин 80 (рис.

Характеристики

Список файлов диссертации