Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Мы использовали другой подход, основанный на реакции 2-формилбензойных кислот с 2-алкилфуранами придействии HClO4 в присутствии воды [323,379]. Хотя фталиды 71 образуются в этом случаес несколько более низкими выходами, данный метод позволяет избежать работы с литийорганическими соединениями, имеет преимущество простоты и надёжности. Более того,второй продукт этой реакции – 2-[бис(2-фурил)метил]бензойные кислоты 61, – как показано выше, можно эффективно превращать в три- и тетрациклические азагетероциклы 65, 68и 70, что обеспечивает более высокую степень использования исходных соединений.Кроме того, ранее в группе Бутина было найдено, что при действии смеси уксуснойкислоты, уксусного ангидрида и ZnCl2 2-[бис(2-фурил)метил]бензойные кислоты 61 превращаются в 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-b]фураны 74 [380], кислотно-катализируемаярециклизация которых приводит к образованию нафто[1,2-b:3,4-b’]дифуранов 75 (схема2.30) [381].Схема 2.30Нафтодифураны 75 практически неизучены, хотя такие соединения имеют значительный фармакологический потенциал.
Долгое время единственным примером их получения была реакция бензоина с 1,3-дигидроксинафталином (схема 2.31)Схема 2.31139Поэтому мы решили тщательно изучить превращение 4-ацетоксинафтофуранов 74в нафтодифураны 75, а также исследовать возможность осуществить аналогичные рециклизации для родственных производных 4-аминонафто[2,3-b]фурана. Для этого мы синтезировали серию соединений 74a-g и подвергли их обработке кислотами в разных условиях(соляная кислота в уксусной кислоте при комнатной температуре и при умеренном нагревании; кипячение бензольного раствора 74 в присутствии безводной TsOH; действие хлорной кислоты в уксусной кислоте как растворителе).
Мы нашли, что лучшие выходы нафтодифуранов 75 достигаются при кипячении 74 с этанольным раствором HCl в течение20–40 мин (Таблица 2.21).Таблица 2.21. Получение 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-b]фуранов 74 и их кислотно-катализируемая рециклизация с образованием нафто[1,2-b:3,4-b]дифуранов 75.№61R1R2R374, 75Выход 74, %Выход 75, %1aHHМеa31402bClHМеb31423cBrHМеc33424hBrHEtd28375eHClMee31416iMeOHMef40487jMeOMeOMeg3755Строение соединений 75 было установлено на основании анализа данных ЯМР иИК спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа.
Так, в спектрах ЯМР наряду с сигналами ароматических протонов и атомов углерода присутствуют сигналы, однозначно относимые к группе –CH2C(O)CH3 (для 75a-c,e-g) или –CH2C(O)CH2CH3 (для75d). Кроме того, ранее сообщались физико-химические данные для соединения 75c,структура которого была однозначно установлена методом РСА [381]. Сравнение спектральных данных полученных соединений с данными для 75с также подтверждает строение полученных нафтодифуранов 75.140Контроль реакции методом ТСХ показал, что рециклизация протекает через образование нестабильного интермедиата, содержание которого можно увеличить уменьшением концентрации HCl.
Однако все попытки выделить этот интермедиат или однозначноего идентифицировать в реакционной смеси оказались неудачными. Мы полагаем, чтопроцесс начинается с кислотного гидролиза сложноэфирной группы с образованием 4гидрокси-9-фурилнафто[2,3-b]фуранов 76, которые изомеризуются сначала в ангулярные4-гидрокси-5-фурилнафто[1,2-b]фураны 77, а далее – в нафтодифураны 75 (схема 2.32).Схема 2.32В пользу данного механизма говорят и результаты квантово-химических расчётовметодом теории функционала плотности (DFT) c использованием функционала B3LYP ибазиса 6-311G** (рис.
2.4). Эти расчёты показали, что нафто[1,2-b]фуран 77а (R1 = R2 = R3= H) на 24.3 кДж/моль более стабилен, чем изомерный нафто[2,3-b]фуран 76a. При этом77а на 9.1 кДж/моль менее стабилен, чем нафтодифуран 75h.141Рис. 2.4. Относительные энергии модельных соединений 75h, 76a и 77a, рассчитанныеметодом B3LYP/6-311G**.Рециклизация 76 в 77 имеет аналог в литературе, а именно – кислотно-катализируемое превращение 4-аминобензофуранов в 4-гидроксииндолы [202].
Это позволило нампредположить, что 4-амино-9-фурилнафто[2,3-b]фураны 78 также могут подвергаться кислотно-катализируемой рециклизации с образованием 4-гидрокси-5-фурилбензо[g]индолов79 и последующей изомеризации их в бензо[g]фуро[2,3-e]индолы 80 (схема 2.33).Схема 2.33С целью подтверждения данного предположения и расширения сферы применимости обсуждаемой рециклизации мы решили синтезировать серию аминонафтофуранов78 и изучить их поведение при действии различных кислот.
Для получения соединенийтипа 78 мы использовали в качестве исходных соединений 2-[бис(2-фурил)метил]бензойные кислоты 61, восстановлением которых действием LiAlH4 были получены бензиловыеспирты 81, которые окисляли хлорохроматом пиридиния до соответствующих бензальдегидов 82.
Внутримолекулярная конденсация альдегидов при действии хлорной кислоты вдиоксане приводит к образованию 9-фурилнафто[2,3-b]фуранов 83. Нитрованием этих соединений были получены 4-нитропроизводные 84. Однако оказалось, что восстановление84 в соответствующие анилины является сложной задачей. Использование таких восстанавливающих агентов, как никель Ренея с гидразином, цинк или железо в уксусной кислоте, Zn/NaOH и других, приводило либо к образованию сложной смеси продуктов, либок полному осмолению реакционной системы, хотя известно, что 9-нитроантрацен эффективно восстанавливается в 9-аминоантрацен [382,383]. Нам удалось, однако, решить эту142проблему проведением восстановления 84 цинком в уксусном ангидриде; продуктами приэтом являются соответствующие N,N-диацетильные производные 85, которые были выделены с приемлемыми выходами (схема 2.34, таблица 2.22).Схема 2.34Таблица 2.22.
Выходы соединений 81-85№61R1R281-851aHH2bCl3c4jВыход, %8182838485a9270593067Hb9868633372BrHc9366603271MeOMeOd9065552460Строение соединений 85 было установлено на основании анализа данных ЯМР иИК спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. В частности, спектрыЯМР 1Н содержат синглеты при 2.46–2.52 и 2.50–2.54 (с интегральной интенсивностью 3каждый), соответствующие двум метильным группам, связанным с фурановыми циклами,и синглет при 2.24–2.32 (с интегральной интенсивностью 6), соответствующий двум метильным группам ацетильных фрагментов.
Характеристичными являются также сигналпротона при атоме С(3) и сигналы протонов 9-фурильного заместителя. Структура соединения 85b была однозначно доказана методом РСА (рис. 2.5).Далее мы изучили возможные методы удаления одной ацетильной группы с атомаазота в соединениях 85 для получения моноацетильных производных, которые могли бывступать в реакцию рециклизации. Мы нашли, что при кипячении соединения 85 с эта143нольным раствором HCl в течение 1–2 минут происходит монодеацилирование с образованием ацетамидов 78a-d. Поскольку выходы продуктов при этом составляли только45-70%, мы изучили возможность щелочного гидролиза 85 и нашли, что при кипячении сNaOH в спирте в течение 10 минут соединения 85a-d превращаются в ацетамиды 78a-d ссущественно более высоким выходами (70–88%) (таблица 2.23).Рис.
2.5. Структура соединения 85b, определённая методом РСАТаблица 2.23. Моногидролиз соединений 85 с образованием ацетамидов 78№85R1R2Выход 78, %78HCl/EtOH, 1–2 минNaOH/EtOH, 10 мин1aHHa62882bClHb70753cBrHc65784dMeOMeOd4570Поскольку можно было ожидать, что соединения 78 будут подвергаться кислотнокатализируемой рециклизации в бензиндолы 79 и далее в бензофуроиндолы 80, но приэтом сами они образуются из 85 при действии кислоты, мы попытались напрямую превра144тить имиды 85 в бензиндолы 79 или бензофуроиндолы 80 в результате более длительногокипячения с этанольным раствором HCl.
Мы нашли, что через 30–40 минут действительнодостигается полная конверсия соединений 85, однако наблюдается значительное осмоление. В результате в реакционной смеси не удалось идентифицировать ни бензиндолы 79,ни бензофуроиндолы 80. Поскольку частичное осмоление наблюдалось уже при получении ацетамидов 78, мы решили ввести в реакцию соединения 78а,b, выделенные в чистомвиде после монодеацилирования имидов 85. Однако в этом случае также происходило значительное осмоление реакционной смеси, препятствующее выделению какого-либо продукта.Ранее (раздел 2.7) отмечалось, что кислотно-катализируемые рециклизации орто(ацетиламино)бензилфуранов сопровождаются деацилированием образующихся индолов,что обуславливает протекание вторичных процессов.
Чтобы предотвратить влияние этогонежелательного фактора, мы решили получить соединения 78 с тозиламино-группой в положении 4, поскольку в родственных рециклизациях детозилирование не протекало (см.раздел 2.7). Как отмечалось выше, 4-аминонафто[2,3-b]фураны неустойчивы. Поэтому длясинтеза N-тозильного производного 78е мы выбрали следующую последовательность превращений: из соединения 78а последовательной обработкой гидридом натрия и TsCl былполучен N-арил-N-тозилацетамид 86, который деацетилировали действием этанольногораствора HCl (схема 2.35).Схема 2.35К сожалению, ни продолжительное нагревание в кислотных условиях соединения86, ни кипячение с этанольным раствором HCl соединения 78е не привело к образованиюцелевых продуктов 79 или 80. Полная конверсия этих соединений наблюдалась примерночерез 45 минут, однако значительное осмоление реакционной смеси препятствует как выделению, так и идентификации целевых продуктов.С целью понять различие в поведении 4-ацетокси- и 4-ациламинопроизводныхнафто[2,3-b]фурана 74 и 78, мы изучили протонирование модельных соединений 76а и 78f145(R1 = R2 = R3 = R4 = H), используя квантово-химические расчеты методом DFT с использованием функционала B3LYP и базиса 6-311G** (рис.
2.6 и 2.7).Рис. 2.6. Относительные энергии катионов, образующихся в результате протонирования76а по разным оснóвным центрамРис. 2.7. Относительные энергии катионов, образующихся в результате протонирования78f по разным нуклеофильным центрамМы нашли, что в случае 76а наиболее стабильный катион образуется в результатепротонирования по атому С(5) 9-фурильной группы (катион В). Катион А, который, повидимому, является ключевым интермедиатом при изомеризации 76 в 77, значительно менее стабилен, чем катион В. Кроме того, протонирование по атомам С(4) и С(9) нафтофурана приводит к катионам С и D, которые также несколько стабильнее, чем катион А.
Однако реакции протонирования обратимы, а основное превращение, которое может происходить с катионами В–D, – их депротонирование. Тем не менее, умеренные выходы приобразовании 75 могут быть объяснены протеканием побочных реакций с участиемкатионов B, C и D.Сходные результаты были получены также для протонирования модельного анилина 78f. Однако катион G, образующийся при протонировании по атому С(9), может стабилизироваться двумя путями, нехарактерными для соответствующего катиона D, особенноесли атом азота связан с электроноакцепторной защитной группой (G, схема 2.36). Вопервых, это образование полуаминаля 87, который, согласно литературным данным [384–146386] должен быть относительно стабильным даже в присутствии безводных кислот.
Вполуаминале 87 оба фурановых цикла существуют как 2,5-диалкилфураны, то есть существенно более чувствительны к кислотам, чем 2-арил-5-алкилфураны (см. раздел 2.7). В результате 87 должен относительно быстро подвергаться осмолению.Схема 2.36Второй путь стабилизации G – N-депротонирование с образованием имина 88. Ранее было показано, что соединения такого типа также могут существовать в присутствиикислот [387]. Имин 88 в результате таутомерного равновесия должен преимущественнопревращаться в исходный 78f.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
