Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 23
Текст из файла (страница 23)
Эта двухстадийная последовательность снятия фталимидной защиты и введения Boc защитной группы протекает свыходами от 63 до 89%. Незащищённые 5-алкил-2-(аминометил)пирролы 127 могут бытьвведены также в другие реакции для получения ценных физиологически активных продуктов.165Таблица 2.30. Получение 5-алкил-2-(фталимидометил)пирролов 126 и 5-алкил-2-{[(третбутоксикарбонил)амино]метил}пирролов 128№124R1125R2126Выход, %128Выход, %1bMean-Bua78a632bMebBnb90b893bMecс85с824bMedd655bMee–CH2CH2CO2He556bMef4-MeOC6H4f847bMeg3-MeOC6H4g718bMeh2,4-(MeO)2C6H3h809bMei4-ClC6H4i85d8810cEti4-ClC6H4j7811dt-Bui4-ClC6H4k8512bMej4-O2NC6H4l6813bMek4-F3CC6H4m83e7214bMel2-F3CC6H4n8315bMemo7316bMenp80f6717bMeo–NHC(O)Phq90g7618bMep–NHTsr82Разработанный подход может служить также альтернативным методом синтезапирроло[1,2-a][1,4]диазепинов.
Так, взаимодействием фталимидодикетона 124b с гидрохлоридом этилового эфира β-аланина (129) мы получили 2-(фталимидометил)пиррол 130.166Удаление фталимидной защиты из 130 действием гидрата гидразина сопровождается циклизацией с образованием пирроло[1,2-a][1,4]диазепина 98 (схема 2.49).Схема 2.49Аналогично, реакцией между 2-амино-4,5-диметоксифенилкетонами 131 с тем жедикетоном 124b мы получили 1-(2-ацилфенил)-2-(фталимидометил)пирролы 132, взаимодействие которых с гидратом гидразина протекает как домино-реакция: вначале высвобождается аминогруппа, которая тут же вступает в реакцию циклизации с карбонильнойфункцией. Результатом этого процесса является образование пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепинов 133 (схема 2.50).Схема 2.50Таким образом, разработанный нами метод позволяет превращать фурфуриламиныв N-алкил- и N-арилпирролы, а также в пирролодиазепины и пирролобензодиазепины.
Вреакцию вступает широкий круг аминов, содержащих разнообразные функциональныегруппы, в том числе сложноэфирную, карбоксильную и кетогруппу.1672.12. Рециклизация 2-(2-аминофенил)фуранов в 2-(2-оксоалкил)индолыВ рассмотренных ранее реакциях рециклизации фуран выступал как синтетическийэквивалент 1,4-дикетона, образуя новый гетероцикл в результате взаимодействия скрытойили образующейся при гидролизе фуранового цикла карбонильной группы с нуклеофилом, расположенным в подходящем положении, а вторая карбонильная группа высвобождалась в свободном виде или также вступала в реакцию с имеющимся нуклеофилом.
Вчастности, в разделе 2.7 обсуждена рециклизация 2-[2-(тозиламино)бензил]фуранов 43,приводящая к образованию 2-(3-оксоалкил)индолов в результате реакции между аминогруппой и атомом С(2) фуранового цикла. При использовании 2-[2-(тозиламино)фенил]фуранов 134 такое взаимодействие не может быть эффективным, так как должно приводить к образованию четырёхчленного цикла. Однако можно предположить, что в этомслучае возможна реакция аминогруппы с атомом С(5) или атомом С(3) фурана. Чтобыпроверить это предположение, мы синтезировали серию 2-[2-(сульфониламино)фенил]фуранов 134 восстановлением 2-(2-нитрофенил)фуранов 6 с последующим сульфонилированием образующихся 2-(2-аминобензил)фуранов 1 (таблица 2.31).Таблица 2.31. Синтез 2-[2-(сульфониламино)фенил]фуранов 134№6R1R2R3134Выход1аMeHTsa652bEtHTsb683сMeMeTsc654dMeClTsd695eMeMeOTse576fEtClTsf737gBnHTsg728h4-CH3C6H4CH2HTsh789iCO2C2H5HTsi7510jHHTsj7011kCH2CH2CO2CH3ClTsk6212lCH2CH2CO2CH3MeTsl6413сMeMeMsm55168Как отмечено в разделе 2.1 синтез исходных нитросоединений 6а-е описан ранее(схема 2.3).
Соединения 6f-h были получены аналогичным образом из соответствующих2-ацил-5-(2-нитрофенил)фуранов 5f,h,i. Соединения 5h,i, 6i,j были получены из 5-(2-нитрофенил)фуран-2-карбоновой кислоты 5g (схема 2.51).Схема 2.51Соединения 6k,l получали из кислоты Мелдрума (135) и 5-арилфурфуролов 7с,k,используя последовательность стадий, приведённую на схеме 2.52.Схема 2.52Синтезировав серию соединений 134 мы предприняли попытку осуществить ихкислотно-катализируемой рециклизацию.
Мы нашли, что в условиях, успешно применявшихся при рециклизации 2-[2-(тозиламино)бензил]фуранов 43 (нагревание с этанольнымраствором HCl), конверсия 2-[2-(тозиламино)фенил]фуранов 134 является невысокой дажепри продолжительном нагревании, хотя аналогичные превращения 43 требовали только10–40 минут. Через 6 часов кипячения с этанольным раствором HCl в качестве продуктовреакции с выходом 27–42% были выделены 3-(индол-2-ил)ацетоны 139.
Наряду с нимиобразовались также 1-арил-1,4-дикетоны 140 с выходом 43, 25 и 32% (схема 2.53). Крометого, в реакционной смеси присутствовали непрореагировавшие субстраты 134.169Схема 2.53Существенное различие в поведении соединений 134 и 43 может быть понято изсравнения механистических схем, описывающих их рециклизации (схемы 2.54 и 2.55).Схема 2.54Схема 2.55170Два катиона А и В, образующиеся при протонировании соединений 43 по двум разным α-положениям, имеют примерно одинаковую стабильность.
Поэтому концентрация вреакционной смеси катиона А, прямого предшественника целевого индола 44, достаточновысока, что обеспечивает высокую эффективность рециклизации фуранов 43. Кроме того,как А, так и В в условиях реакции могут превращаться в 1,4-дикетоны 141, которые такжесклонны подвергаться циклизации с образованием индолов 44 (схема 2.54). Напротив, катион С бензильного типа, образующийся при протонировании фурана 134 по атому С(5),существенно стабильнее катиона D.
Поэтому концентрация катиона D, являющегося ключевым интермедиатом при образовании индола 139, в реакционной смеси мала, что ведётк низкому выходу продукта. В то же время, и катион С, и катион D в условиях реакциимогут превращаться в 1,4-дикетоны 140, которые действительно были обнаружены в реакционной смеси. В присутствии кислоты этот продукт подвергается медленной циклизациив фуран 134, так как раскрытие фуранового цикла является обратимым процессом. В результате при достижении равновесия в реакционной смеси всегда будет присутствоватьнебольшое количество катиона D, что должно приводить к постепенному образованиюиндолов 139.
Следовательно, для эффективного получения соединений 139 рециклизацию2-[2-(тозиламино)фенил]фуранов 134 следует проводить при более жёстких условиях,обеспечивающих достижение равновесия между фураном 134 и дикетоном 140.Действительно, обработка раствора фурана 134с в ледяной уксусной кислоте 70%HClO4 при кипячении позволила значительно повысить выход 2-(2-оксоалкил)индолов139 и одновременно уменьшить время реакции.
Лучший выход 139с был получен при соотношении HClO4:AcOH, равном 1:10, и времени 10–15 минут. Уменьшение времени реакции или количества HClO4 приводит к тому, что напряду с индолом 139с в реакционнойсмеси присутствует 1,4-дикетон 140с. Контрольные эксперименты подтвердили, что вэтих условиях дикетоны 140 с высоким выходом превращаются в индолы 139.При оптимизированных условиях мы провели рециклизацию серии 2-[2-(тозиламино)фенил]фуранов 134 и нашли, что индолы 139 эффективно образуются из субстратов,содержащих различные группы в анилиновом фрагменте, а также различные алкильныегруппы при атоме С(5) фурана (таблица 2.32), хотя в случае 5-бензилфуранов выходы139g,h несколько ниже, что может быть вызвано побочным процессом депротонированиябензильного положения в катионе D.
В то же время попытки провести рециклизациюсоединений 139i,j оказались неудачными. В случае 139i фуран не реагировал даже привесьма длительном кипячении, что, видимо, обусловлено понижающим реакционную способность эффектом электроноакцепторной сложноэфирной группы. Напротив, протониро171вание по незамещённому атому С(5) фурана в 139j протекает слишком быстро, что ведёт кполному разложению субстрата в течение 5 минут.Таблица 2.32. Изомеризация 2-(2-аминофенил)фуранов 134 в 2-(2-оксоалкил)индолы 139№134R1R2139Выход1аMeHа752bEtHb643сMeMeс854dMeCld735eMeMeOe836fEtClf807gBnHg568h4-CH3C6H4CH2Hh609iCO2C2H5Hi-10jHHj-Строение соединений 139 было установлено на основании анализа спектров ЯМР1Ни13С, ИК, данных масс-спектрометрии и элементного анализа. В частности, характе-ристичными являются сигнал изолированной –СН2– группы в спектре ЯМР 1Н и сигналкарбонильного атома углерода в спектре ЯМР 13С.
Кроме того, структура соединения 139абыла однозначно доказана методом РСА (рис. 2.13).Рис. 2.13. Структура соединения 139а, определённая методом РСА.172Рециклизация 2-[2-(тозиламино)фенил]фуранов 134k,l, содержащих сложноэфирную группу, сопровождается гидролизом и приводит к образованию 6-(2-индолил)-4-оксопентановых кислот 141a,b (схема 2.56).Схема 2.56Мы изучили также эффект защитной группы на атоме азота на эффективность данной рециклизации. Замена тозильной группы на метилсульфонильную не оказывает существенного влияния на протекание реакции; фуран 134m гладко изомеризуется в индол142m (схема 2.57).Схема 2.57Напротив, соответствующие ацетамид 134n и бензамид 134о, полученные ацилированием 1с (схема 2.58) в условиях реакции образуют только продукты разложения.Схема 2.58Таким образом, мы разработали простой и эффективный метод синтеза 2-(2-оксоалкил)индолов, основанный на кислотно-катализируемой рециклизации 2-(2-аминофенил)фуранов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
