Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Болеетого, мы показали, что соединения 60 прямо образуются при действии POCl3 с каплейводы на смесь 26b и 2v.Схема 2.27Нужно отметить также, что обработка 29а соляной кислотой в уксусной кислотепри 45 С не приводит к образованию тетрациклического продукта типа 58, а даёт трикетоиндол 46а, образующийся в этих условиях также из N-незамещенного (2-аминофенил)дифурилметана 28b и его N-ацетильного производного 45а (см. выше).1332.8.
Рециклизации производных 2-(дифурилметил)бензойных кислотЕсли рециклизация (2-аминофенил)дифурилметанов приводит к образованию нового пятичленного цикла, то использование арилдифурилметанов, в которых нуклеофильный центр отделён от фенильного цикла одним атомом, должно приводить к созданиюбензаннелированных шестичленных циклов. Более того, в разделе 2.7 было показано, чтофуран, выступая в качестве синтетического эквивалента 1,4-дикетона, может предоставлять для образования новой циклической системы как одну, так и обе скрытые карбонильные группы. Поэтому мы решили изучить возможность получения сложных гетероциклических систем на основе рециклизации гидразидов 2-(дифурилметил)бензойных кислот.Такие гидразиды были синтезированы из соответствующих бензойных кислот 61,полученных взаимодействием 2-формилбензойных кислот с 2-метилфураном (26а) [323], сиспользованием двухстадийной последовательности «этерификация – нуклеофильноезамещение» (таблица 2.17).Таблица 2.17.
Получение гидразидов 2-(дифурилметил)бензойных кислот 63№61R1R262,63Выход 62, %Выход 63, %1aHHa86722bHClb80703cHBrc83654dHId87715eClHe85606fBrHf82687gIHg8762При обработке гидразидов 63 кислотой может реализоваться два направления рециклизации, при которых в качестве нуклеофила выступает либо терминальная NH2 группа, либо амидная C(O)NH группа. С одной стороны, аминогруппа проявляет значительноболее высокую нуклеофильность, чем амидный атом азота.
С другой, нуклеофильная атака аминогруппы по атому С(2) протонированного фуранового цикла должна приводить кобразованию 7-членного цикла, а если в качестве нуклеофила выступает амидный атом134азота, должен образовываться более стабильный шестичленный цикл.Мы нашли, что при действии пара-толуолсульфоновой кислоты на гидразиды 63реализуется домино-реакция, в ходе которой протонированный фурановый цикл взаимодействует с амидным фрагментом, что приводит к образованию 2-аминоизохинолин-1онов 64. Последующая конденсация между непрореагировавшей NH2 группой гидразида икарбонильной группой, образовавшейся на предыдущей стадии реакции, приводит к образованию 4,10-дигидро-3Н-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-онов 65 (таблица 2.18).К сожалению, наличие в молекуле гидразида 63 одновременно нескольких нуклеофильных и нескольких электрофильных центров приводит к образованию и других продуктов реакции, что не только снижает выход продуктов 65, но и затрудняет их выделениеиз реакционной смеси.
Поэтому мы разработали альтернативный метод получения трициклов 65. Для этого обработкой кислот 61 спиртовым раствором HCl мы получили изокумарины 66, которые реакцией с гидратом гидразина были превращены в гидразоны 67.При нагревании этих гидразонов в этиленгликоле протекает внутримолекулярная реакцияконденсации с образованием пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-онов 65 (схема 2.28, таблица 2.18).
Нам удалось подобрать условия для проведения последних двух стадий in onepot. Для этого к раствору 66 в этиленгликоле добавляли гидрат гидразина при комнатнойтемпературе, а после достижения полной конверсии субстрата (определяя это методомТСХ, обычно ~30 минут) нагревали полученный раствор до кипения.Схема 2.28135Таблица 2.18. Получение 4,10-дигидро-3Н-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-онов 65№61,63-67R1R21aH2b3Выход 65, %из гидразидов 63из изокумаринов 66H4059ClH5452cBrH59544dIH50545eHCl69496fHBr59517gHI5251Строение соединений 65 было установлено на основании анализа данных ЯМР иИК спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. В частности, данныемасс-спектрометрии и элементного анализа показывают отщепление молекулы воды отпервичного продукта рециклизации; в спектрах ЯМР 1Н присутствуют сигналы толькодвух протонов фуранового цикла, но имеются сигналы фрагмента –СН2СН2–, а в спектрахЯМР13С отсутствуют сигналы кетогруппы.
Кроме того, строение соединений 65 былокосвенно подтверждено химическим способом: окисление 65 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохиноном (DDQ) приводит к образованию полностью ароматических соединений 68(таблица 2.19).Таблица 2.19. Получение 10Н-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-онов 68 окислениемсоединений 65.№65R1R268Выход 68, %1aHHa592bClHb613cBrHc604eHCld585fHBre57136Строение соединений 68 было определено на основании анализа данных ЯМР и ИКспектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа.
В частности, в масс-спектрахимеются пики молекулярных ионов, с соотношением m/z на 2 единицы меньше, чем вмасс-спектрах соответствующих соединений 65, в спектрах ЯМР 1Н соединений 68 отсутствуют сигналы фрагмента –СН2СН2–, присутствовавшие в спектрах соединений 65, ипоявляются сигналы двух дополнительных ароматических протонов; сигнал метильнойгруппы при атоме С(2) сдвигается в более слабое поле.Было найдено, что направление рециклизации 2-(дифурилметил)бензойных кислотзависит от концентрации HCl в спирте: если при использовании 8% раствора образуютсяизокумарины 66, то в случае более концентрированного (30%) раствора HCl в спиртепродуктами рециклизации являются тетрациклические производные 69. Мы показали, чтообработка 69 гидратом гидразина при кипячении в этиленгликоле приводит к образованию нового типа гетероциклических соединений: производных фуро[2,3:3,4]циклогепта[1,2-c]изохинолина 70 (схема 2.29).Схема 2.29Строение соединений 70 было определено на основании анализа данных ЯМР и ИКспектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа.
В частности, ИК спектры содержат характеристичный двойной сигнал группы –NH2 в области 3200–3300 см-1; сигналы группы –NH2 присутствуют также в спектрах ЯМР 1Н; спектры ЯМР 13С содержат сигналы амидной группы.Получение изокумаринов 66 кислотно-катализируемой рециклизацией 2-(дифурилметил)бензойных кислот 61 представляет значительный интерес, поскольку изокумаринысоставляют важный класс природных продуктов [364,365], демонстрируют широкийспектр физиологической активности, включая противогрибковую [366,367], антибактериальную [368], противораковую [369–371], антидиабетическую [372] и другие виды активности [373–376], а также являются ценными интермедиатами в синтезе других типов биоактивных веществ. Однако природные и известные биоактивные 3-алкилизокумарины не137содержат фурановый цикл в положении 4, присутствующий в соединениях 66. Поэтомумы изучили возможность использования катализируемой кислотой рециклизации 2-(фурилметил)бензойных кислот для получения соответствующих 4-незамещённых изокумаринов.В качестве исходных соединений мы использовали 3-(2-фурил)фталиды 71, восстановление которых действием аммиачного раствора сульфата меди и цинка позволяет получать 2-(2-фурилметил)бензойные кислоты 72.
После оптимизации условий реакции рециклизации мы нашли, что кипячение кислот 72 с этанольным раствором HCl приводит к4-незамещённым 3-(3-оксоалкил)изокумаринам 73 с выходами 65–75% (таблица 2.20).Ограничение данного подхода связано с природой заместителей в фенильном ядре: привосстановлении фталидов, содержащих бром или иод, наблюдается гидрогенолиз связиуглерод–галоген, а при использовании нитрозамещённых фталидов происходит также восстановление нитрогруппы, в результате чего образуется сложная смесь неидентифицированных продуктов.Таблица 2.20.
Получение 2-(2-фурилметил)бензойных кислот 72 и 4-незамещённых 3-(3оксоалкил)изокумаринов 73 из 3-(2-фурил)фталидов 71.№71-73R1R2R3Выход 72, %Выход 73, %1aHHMe51702bClHMe46723cMeOMeOMe58754dHHt-Bu55655eClHt-Bu4868Строение соединений 72 было установлено на основании анализа данных ЯМР 1Н,ИК спектроскопии и элементного анализа. В частности, в спектрах ЯМР соединений 72присутствуют сигналы изолированной группы –СН2–, а их ИК спектры содержат интенсивную полосу поглощения при 1682–1696 см-1, соответствующую карбоксильной группе.Строение соединений 73 было определено на основании анализа данных ЯМР и ИК спек138троскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. Характеристичными являются, вчастности, сигналы фрагмента –СН2СН2– в спектрах ЯМР 1Н и появление сигнала кетогруппы в спектрах ЯМР 13С.Нужно отметить, что для получения фталидов в литературе предложен метод, заключающийся в орто-литиировании производных бензойной кислоты с последующей обработкой литийорганического соединения альдегидами [377,378].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
