Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Образование таких продуктов подробнообсуждается в следующем разделе.Схема 2.17Таким образом, мы показали, что восстановление (2-нитрофенил)дифурилметанов27 хлоридом олова(II) приводит к образованию 2-(2-ацилвинил)-3-фурилиндолов 34 в результате катализируемой кислотой Льюиса или Брёнстеда электрофильной атаки промежуточно образующегося нитрозосоединения на α атом углерода фуранового цикла. Этотметод позволяет получать производные индолов из (2-нитрофенил)дифурилметанов с существенно большими выходами, чем при использовании предложенного ранее Джоунсоми МакКинли метода дезоксигенирования этих соединений триалкилфосфитами [189,190].Предложенный метод расширяет круг превращений нитробензолов в индолы,включающий в себя реакции Бартоли [342,343], Кадогана [18–20], Леймгрубера-Бачо [344,345], Рейссерта [346] и некоторые другие.1252.7. Синтез индолов кислотно-катализируемой рециклизацией(2-аминофенил)дифурилметанов.
Влияние заместителя на атоме азота иусловий проведения реакции на направление рециклизацииРанее мы обсудили превращение (2-аминофенил)дифурилметанов 28 в производные хинолина в условиях реакции Бишлера-Напиральского (раздел 2.5). В то же время влитературном обзоре отмечалось, что родственные (2-тозиламинофенил)(арил)фурилметаны при действии соляной кислоты в уксусной кислоте или насыщенного этанольногораствора HCl превращаются 3-арил-2-(3-оксоалкил)-1-тозилиндолы (схема 1.166) [174,175]. Этот результат позволяет предполагать, что соединения 28 и их N-замещённые производные в аналогичных условиях должны превращаться в соответствующие 2-(3-оксоалкил)-3-фурилиндолы. Такое превращение представляет несомненный интерес, посколькуимеется лишь несколько примеров синтеза 3-фурилиндолов [347–357] несмотря на то, чтоэти соединения проявляют разнообразную физиологическую активность [358-361] и, следовательно, представляют значительный интерес как потенциальные фармпрепараты.
Поэтому мы решили изучить превращения производных (2-аминофенил)дифурилметана 28при действии различных кислот Брёнстеда.По аналогии с обсуждавшимися в литературном обзоре реакциями мы превратилианилины 28 в их N-тозильные производные 43 и обработали их насыщенным этанольнымраствором хлороводорода при нагревании. В результате были получены 2-(3-оксоалкил)3-фурилиндолы 44 (таблица 2.14).Таблица 2.14. Синтез [2-(тозиламино)фенил]дифурилметанов 43 и их изомеризация виндолы 44 под действием HCl в этаноле№28R1R243, 44Выход 43, %Выход 44, %1bHHa58592сMeOMeOb61623dOCH2Oc65614eOCH2CH2Od6865126Напротив, обработка в тех же условиях ацетамидов 45, полученных ацилированиеманилинов 28, приводит к значительному осмолению реакционной смеси. Рециклизацию 45удалось провести при комнатной температуре, однако в этом случае процесс протекаеточень медленно (полная конверсия амида достигается только через 7 дней), а продуктамиреакции являются трикетоиндолы 46 (таблица 2.15).
Реакцию можно также провести придействии соляной кислоты в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 1–2дней. Нужно отметить, что N-тозильные производные 43 не образуют трикетоиндолы даже при продолжительном нагревании с кислотой. С другой стороны, все попытки получить из ацетамидов 45 3-фурилиндолы типа 44 также оказались безрезультатными.Таблица 2.15. Синтез [2-(ацетиламино)фенил]дифурилметанов 45 и их рециклизация втрикетоиндолы 46 под действием соляной кислоты в уксусной кислоте№28R1R245, 46Выход 45, %Выход 46, %1bHHa53422сMeOMeOb57513dOCH2Oc58564eOCH2CH2Od6249Такое различие в поведении N-тозиланилинов 43 и их N-ацетильных аналогов 45связано, очевидно, с тем, что связь N-тозил устойчива при использованных условиях проведения реакции, в то время как связь N-ацетил расщепляется.
Наличие акцепторной защитной группы на атоме азота в образующихся N-тозилиндолах 44 делает их устойчивыми к гидролизу фуранового цикла. Напротив, в соответствующих 3-фурил-NH-индолахфурановый цикл гидролизуется в условиях реакции, что приводит к выделению трикетонов 46. Чтобы подтвердить это, мы детозилировали индол 44b действием метанольногораствора КОН при нагревании, и обработали полученный NH-индол 47 этанольным раствором хлороводорода. Действительно, в результате был получен трикетоиндол 46b (схема2.18).127Схема 2.18Можно предположить два механизма образования трикетонов 46 из ацетамидов 45:а) на первой стадии происходит деацетилирование 45, а образующийся при этом (2-аминофенил)дифурилметан 28 подвергается рециклизации с образованием индолов типа 47,или б) вначале происходит рециклизация 45 с образованием N-ацетилиндолов 48, деацетилирование которых даёт NH-индолы 47 (схема 2.19).
В обоих случаях на последней стадиипроисходит раскрытие фуранового цикла, связанного с атомом С(3) индола. Для выяснения механизма мы провели ряд контрольных опытов.Схема 2.19Мы изучили возможность прямого превращения соединений 28 в индолы 46 и нашли, что при обработке 28с соляной кислотой в уксусной кислоте действительно образуетсятрикетоиндол 46b, хотя и с невысоким выходом (схема 2.20).128Схема 2.20Далее мы изучили, происходит ли в условиях реакции отщепление ацетильнойгруппы в ацетанилидах 45. В реакционной смеси нам не удалось обнаружить присутствиесоединений 28, однако этот результат может быть объяснён также более быстрым превращением 28 в индол 47 по сравнению с гидролизом 45, приводящим к 28. Поэтому последовательной обработкой 45b гидридом натрия в ТГФ и метилиодидом мы превратили егов соответствующее N-метильное производное 49, на которое подействовали этанольнымраствором HCl. Мы нашли, что, в отличие от ацетанилидов 45, соединение 49 не превращается в N-метилиндол 50, а остаётся неизменным даже при продолжительном нагревании с этой кислотной системой (схема 2.21).
При действии на 49 соляной кислоты в уксусной кислоте наблюдается образование сложной смеси неидентифицированных продуктов,не содержащей целевого трикетоиндола 46.Схема 2.21Этот результат позволяет сделать вывод, что превращение 45 в 46 протекает попути б) (схема 2.19). Данный вывод был дополнительно подтверждён экспериментом сиспользованием бензамидов 29e,f. Мы нашли, что при обработке этих соединений соляной кислотой в уксусной кислоте при комнатной температуре образуются соответствующие N-бензоилиндолы 51a,b, которые при 45 С медленно превращаются в трикетоиндол46b (схема 2.22).129Схема 2.22Разную стабильность фуранового цикла в N-тозилиндолах 44 и NH-индолах 47можно объяснить на основе известного факта значительно большей устойчивости по отношению к кислотному гидролизу 2-арил-5-алкилфуранов по сравнению с 2,5-диалкилфуранами.
В случае NH-индолов 47 протонирование индольного цикла по атому С(3) приводитк существованию в равновесной смеси некоторого количества таутомерного 3Н-индола52, в котором фурановый цикл в обоих α-положениях содержит алкильные заместители, апоэтому достаточно легко подвергается гидролизу (схема 2.23). Напротив, в N-тозилиндолах 44 вклад такой таутомерной формы невозможен.Схема 2.23Если это объяснение верно, то можно ожидать, что при использованных условияхфурановый цикл в 1Н-2-(2-фурил)индолах должен быть устойчив к кислотному гидролизу, поскольку в основном состоянии молекулы 53 в положении 2 фуранового цикла присутствует ароматический заместитель, а в таутомерной форме 3Н-индола 54 фуран связанс электроноакцепторной иминогруппой (схема 2.24).130Схема 2.24Чтобы подтвердить данное предположение, из 2-(трет-бутил)фурана 26b и 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты (55) мы синтезировали индол 53а, используя последовательность стадий, приведённую на схеме 2.25.
В соответствии с нашими ожиданиями мынашли, что 53а устойчив к действию этанольного раствора HCl при кипячении в течениенескольких часов.Схема 2.25Выше было показано, что хемоселективность рециклизации соединений 29 поддействием HCl в уксусной кислоте зависит от температуры реакции. Кроме того, мы нашли, что изменение кислотного реагента также влияет на направление реакции.
При обработке соединений 29a-d POCl3 и каплей воды могут образовываться как соединения типа51, так и продукты их вторичной циклизации – производные фуро[2,3:3,4]циклогепта[1,2-b]индола 58 (таблица 2.16). Родственные процессы вторичной циклизации наблюдались ранее в реакциях рециклизации других арилдифурилметанов, содержащих в ортоположении фенильной группы нуклеофильный заместитель [180,257,323,324,362], однакоэти процессы не протекали, если с атомом С(5) фуранового цикла была соединена объёмная трет-бутильная группа [363], а в случае перегруппировки [2-(ацетиламино)фенил]бис[5-алкил-2-фурил]метанов соединения типа 58 были нестабильны и подвергались диспропорционированию (схема 1.173) [180]. Амид 29f превращался в этих условиях всложную смесь продуктов.
Однако уменьшение количества POCl3 позволило уменьшитьосмоление реакционной смеси, в результате чего с выходом 54% был выделен индол 51b.131Таблица 2.16. Рециклизация бензамидов 29 при действии POCl3 и капли воды.Выход 51, %58Выход 58, %H-a49HBr-b41cHNO235c214dHMeO-d345fMeOMe№29RX1aH2b351c54b-Строение соединений 58 было определено на основании анализа данных ЯМР и ИКспектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. К характеристичным признакам относятся наличие в спектрах ЯМР 1Н сигнала только одного протона фурановогоцикла и его мультиплетность (синглет), появление сигнала группы СН2 в виде дублета исигнала олефинового протона в виде триплета, отсутствие сигнала кетогруппы. Крометого, структура соединения 58b была однозначно доказана методом РСА (рис. 2.3).Рис.
2.3. Структура соединения 58b, определённая методом РСА.132В отличие от бензамидов 29, соответствующие сульфамиды 43 в указанных условиях не вступают в реакцию вторичной циклизации, и единственными выделяемыми продуктами являются 3-(2-фурил)индолы 44 (схема 2.26). Попытки же вызвать вторичнуюциклизацию увеличением времени реакции или загрузки POCl3 приводили только к частичному осмолению реакционной смеси.Схема 2.26Мы изучили также превращение в этих условиях (2-гидроксифенил)дифурилметана59, полученного взаимодействием 5-нитросалицилового альдегида (2v) с 2-трет-бутилфураном (26b), и нашли, что в этом случае также отсутствуют вторичные превращения(как гидролиз фуранового цикла, так и циклизация с образованием тетрациклическогопродукта), и продуктом реакции является 3-(2-фурил)бензофуран 60а (схема 2.27).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
