Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Понижение выхода в данном случае нельзя объяснить стери100ческими эффектами, поэтому можно предположить, что низкие выходы связаны с протеканием каких-то побочных процессов. Действительно, нитрогруппа затрудняет протонирование имина, необходимое для его внутримолекулярной атаки на атом С(2) фурана, ноактивирует как альдегид, так и имин по отношению к нуклеофильным агентам.В отличие от фуран-2-карбальдегидов и тиофен-2-карбальдегидов более оснóвные3- и 4-пиридинкарбальдегиды, а также 2-хлорхинолин-3-карбальдегид при взаимодействии с 2-(2-аминофенил)фуранами 1 в изученных условиях индолы не образуют.Уксусный альдегид также оказался в этой реакции неэффективным, что, по-видимому, обусловлено обратимостью образования имина и ростом вклада конкурентных процессов.
В результате наблюдается значительное осмоление реакционной смеси.Строение полученных соединений 3 и 8 было определено на основании данныхспектроскопии ЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа, а также сравнения полученных спектральных данных с соответствующими данными для 3а, а в некоторых случаях также с литературными данными. Характеристичным является, в частности, образование фрагмента –СН=СН–С(О)–, что подтверждается появлением в спектрах ЯМР 1Н сигналов двух олефиновых протонов в виде дублетов в области 6.80–7.27 и 7.67–8.40 м.д.,соответственно, с КССВ 15.9–16.2 Гц, что позволяет сделать вывод о транс-конфигурацииС=С связи. В спектрах ЯМР13С соединений 3 и 8 присутствует сигнал углерода карбо-нильной группы в области 197.2–197.5 м.д.
Кроме того, в ИК спектрах этих соединенийимеются интенсивные полосы поглощения в области 3416–3187 см-1 и в области1628-1587 см-1, соответствующие валентным колебаниям связи N–H и карбонильной группы. Для каждого соединения методом масс-спектрометрии найдены соотношения m/z,соответствующие молекулярным ионам этих производных индола.Все полученные данные можно объяснить с использованием механизма, представленного на схеме 2.4.Схема 2.4101Взаимодействие альдегида 2 с 2-(2-аминофенил)фураном в присутствии кислотного катализатора приводит к образованию имина 9.
Протонированный имин электрофильноатакует атом С(2) фурана с образованием интермедиата А. Последний подвергается раскрытию фуранового цикла и ароматизации индольного фрагмента, что приводит к β-(3индолил)-α,β-ненасыщенным кетонам 3 (8). Высокая α/β селективность в реакциях фуранов с электрофильными реагентами обеспечивает образование в этой реакции индолов 3 и8, а не фурохинолинов 10.Промежуточно образующийся имин 9 можно выделить, если реакцию проводить вуксусной кислоте в отсутствие НCl при комнатной температуре. Так, при взаимодействии1d с 2d в этих условиях с выходом 72% мы выделили имин 9a (схема 2.5).
Невысокая стабильность имина в растворе препятствует его полной характеризации. Восстановлениеимина борогидридом натрия приводит к соответствующему амину 11, строение которогобыло охарактеризовано методами ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа.Схема 2.5Полученные полифункциональные производные индола 3 и 8 представляют значительный интерес сами по себе, а также как исходные соединения в синтезе других замещённых индолов.
Их можно легко модифицировать как по индольному циклу, так и пофрагменту α,-ненасыщенного кетона, способному вступать в различные реакции в качестве диенофила, диполярофила, акцептора Михаэля и т.д. [260–262]. Например, β-(3-индолил)-α,β-ненасыщенные кетоны были интермедиатами в синтезе ()-паникулидина В[263], в синтезе веществ, ингибирующих протеазу ВИЧ на наномолярном уровне [264], атакже противовоспалительных препаратов [265].Другие подходы к соединениям типа 3 и 8 основаны на альдольной конденсациииндол-3-карбальдегидов [266], электрофильном алкенилировании индолов [267,268] иреакциях, катализируемых комплексами палладия [269]. Разработанный метод представляет простую и удобную альтернативу этим подходам.1022.2.
Синтез индоло[3,2-c]хинолинов восстановительной циклизацией3-(2-ацетилвинил)-2-(2-нитрофенил)индоловАнализ структуры синтезированных соединений 3 привёл нас к предположению,что они могут быть использованы для получения тетрациклических производных в результате внутримолекулярного присоединения по Михаэлю к фрагменту α,-ненасыщенного кетона нуклеофильного центра, присутствующего в орто-положении ароматического заместителя.
В качестве такого нуклеофила мы выбрали аминогруппу, поскольку продуктом циклизации в этом случае должны быть производные индоло[3,2-c]хинолина, которые, согласно литературным данным, проявляют цитостатическую активность в результате образования прочных комплексов с ДНК [270,271], демонстрируют антималярийные[272,273] и противовоспалительные свойства [274] и проявляют другие виды биологической активности [275–277].
К настоящему времени описано достаточно много методов синтеза индоло[3,2-c]хинолинов: термолиз 4-(бензотриазол-1-ил)хинолинов по Гребе-Ульману [278,279], внутримолекулярное кросс-сочетание 4-анилино-3-бромо(иодо)хинолинов[280,281] и 4-[(2-хлорофенил)амино]хинолинов [282–284], кислотно-катализируемая конденсация 2-(2-аминофенил)индолов с альдегидами [285], термолиз 3-(2-азидофенил)хинолинов [286] и другие [287–293].
Тем не менее, учитывая важность индоло[3,2-c]хинолиновдля медицинской и фармацевтической химии, поиск новых методов синтеза этого классасоединений остаётся актуальной задачей.Как и следовало ожидать, прямое использование 2-аминобензальдегидов в реакциис 2-(2-аминофенил)фуранами 1 оказалось неэффективным из-за протекания побочныхпроцессов, ведущих к значительному осмолению реакционной смеси. Однако аминогруппа может присутствовать в исходном бензальдегиде 2 в латентной форме; наиболее перспективными исходными соединениями в этом смысле представляются 2-нитробензальдегиды и 2-азидобензальдегиды.
Мы выбрали в качестве исходных соединений 2-нитробензальдегиды, поскольку: 1) разнообразные 2-нитробензальдегиды являются коммерческидоступными реагентами либо могут быть легко синтезированы, что обеспечивает возможность получения библиотеки индоло[3,2-c]хинолинов; 2) восстановление нитробензолов ванилины является простым, хорошо изученным и экологически чистым процессом.Эту часть работы мы начали с изучения восстановительной циклизации модельного3-(2-ацетилцинил)-2-(2-нитрофенил)индола 3f. Мы не использовали восстановление водородом в присутствии палладия на угле, поскольку ранее было найдено, что в сходной реакции 2-(2-нитрофенил)индол-3-карбальдегидов образуются N-оксиды индоло[3,2-c]хинолинов (продукты циклизации промежуточно образующегося арилгидроксиламина) [294].103Мы попытались провести восстановление 3f с помощью никеля Ренея, однако получилисложную смесь продуктов.
Сложная смесь была получена также при восстановлении 3fцинком в щёлочи. Неэффективным оказалось и нагревание 3f с цинком и уксусной кислотой или с хлоридом олова(II). Однако обработка 3f железом и уксусной кислотой привелак образованию индоло[3,2-c]хинолина 12а с высоким выходом уже через 5 минут посленачала реакции.Образование 12а можно описать как результат домино-реакции, включающей в себя восстановление нитрогруппы в 3f с образованием анилина В, который далее вступаетво внутримолекулярную реакцию Михаэля с образованием 6-ацетонил-5,6-дигидроиндоло[3,2-c]хинолина С, после чего элиминирование ацетона даёт 12а (схема 2.6).Схема 2.6Последняя стадия кажется на первый взгляд достаточно необычной.
Однако ароматизациясубстратов в результате элиминирования кетонов уже встречалась ранее [295,296]. Крометого, недавно были описаны сходные реакции ароматизации с образованием хинолинов,протекающие с отщеплением нитрометана, малонодинитрила и диметилмалоната, привосстановительной циклизации действием железа в уксусной кислоте [297].Найдя оптимальные условия для проведения восстановительной циклизации 3-(2ацетилвинил)-2-(2-нитрофенил)индолов, мы изучили сферу применимости этого процесса,используя синтезированные нами индолы 3f–h,n–s,w–y (таблица 2.4).
Полученные результаты показывают, что реакция имеет общий характер; как электронодонорные алкильныеи алкокси-группы, так и акцепторные галогены не оказывают существенного влияния навыход индоло[3,2-c]хинолинов.Строение соединений 12 было определено на основании данных спектроскопииЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа. Образование соединений 12 подтверждается отсутствием в спектрах ЯМР 1Н сигналов протонов двойной связи С=С и метильной группы, а в спектре ЯМР 13С – сигнала карбонильного атома углерода. В масс-спектрах соединений 12 присутствуют пики максимальной или средней интенсивности, отвечающие молекулярным ионам.
Кроме того, сравнение полученных спектральных данных слитературными для 12a,d подтверждает строение соединений 12.104Таблица 2.4. Получение 11H-индоло[3,2-c]хинолинов 12№3XR1R2R312Выход, %1fHHHHa862gHHMeOHb743hHHMeOMeOc794nMeHHHd735oMeHMeOMeOe786pMeHf707qMeHHClg798rMeHHBrh769sMeMeOHOHi6510wClHHHj7511xClHMeOMeOk7712yClHl72OCH2CH2OOCH2OРазработанный метод синтеза 11Н-индоло[3,2-c]хинолинов дополняет существующие подходы к этим соединениям, в том числе обеспечивая возможность синтеза 9-замещённых производных, трудно доступных иными методами. Следует отметить, что ранеебыло показано,что 12а обладает цитотоксической активностью по отношению к клеткампромиелоцитарной лейкемии HL-60 и клеткам мелкоклеточного рака легких SCLC c IC504–5 мкмоль/л [277], а 12k проявляет цитотоксичность по отношению к ряду линийраковых клеток – А2780 (рак яичников), А549 (рак лёгких), BEL-7402 (рак печени), HTC-8(рак кишечника), – но неактивно по отношению к клеткам BCG-823 (рак желудка) [292].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
