Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Кроме того, сравнение полученных экспериментальных данных с литературными данными для соединений 14b,c подтверждаетстроение этих соединений.Мы полагаем, что реакция протекает по механизму, представленному на схеме 2.7.При взаимодействии 3 (или 8) с фенилгидразином первоначально образуется соответствующий пиразолин 15, который подвергается протонированию по атому С(3) индольногофрагмента с образованием интермедиата D. Элиминирование из последнего молекулы пиразола приводит к индолу 14. Движущей силой процесса является образование двух ароматических молекул – индола 14 и 3-метил-1-фенилпиразола.Схема 2.7Мы доказали протекание реакции по этому механизму выделением пиразолина 15апри проведении реакции между фенилгидразином и индолом 8e в смеси этанола и 1,4-диоксана (1:2) (схема 2.8). В этих условиях нам удалось получить соответствующий пиразолин, хотя и с небольшим выходом.
Нагревание 15а в присутствии каталитических количеств кислоты в любом из упомянутых выше растворителей приводит к отщеплению пиразола и образованию 2-(5-метилфуран-2-ил)индола 14k.111Схема 2.8Таким образом, мы показали, что в условиях, обычно используемых для полученияпиразолинов из α,-ненасыщенных кетонов и гидразинов, соединения 3 и 8 вступают в необычную домино-реакцию деалкенилирования с образованием 3-незамещенных 2-(гетеро)арилиндолов 14. Эти соединения (например, 14b,c) проявляют антимикробные [315] иантиоксидантные свойства [316,317], ингибируют NO синтазу и ядерный фактор В [318],могут использоваться для защиты днищ кораблей и подводных сооружений от оседанияличинок морского жёлудя Balanus Amphitrite [319] и демонстрируют другие виды физиологической активности [320].Хотя известно много методов получения 2-(гетеро)арилиндолов, данная реакцияпредставляет интерес как первый пример удаления 2-ацилвинильной группы из β-(гетеро)арил-α,β-ненасыщенных кетонов.
Ранее сообщались реакции ароматизации, протекающиес элиминированием ароматических гетероциклов [321,322], однако такой тип ароматизации с образованием пиразола мы обнаружили впервые.1122.5. Синтез хинолинов рециклизацией 2-[2-(ациламино)бензил]фурановв условиях реакции Бишлера-НапиральскогоРассматривая синтез индолов из 2-(2-аминоарил)фуранов и альдегидов как аналогреакции Пикте-Шпенглера, мы не могли не попытаться провести с субстратами этого типапроцесс, аналогичный реакции Бишлера-Напиральского.
К сожалению, атака электрофильного центра, образующегося из амидной группы 2-[2-(ациламино)арил]фуранов в условиях реакции Бишлера-Напиральского, на α атом углерода фурана приводит в основномк осмолению реакционной смеси из-за невозможности эффективной стабилизации промежуточно образующихся соединений. Однако рассмотрение возможных превращений амидов 16, получаемых из 2-(2-аминобензил)фуранов, привело нас к выводу, что электрофильный центр интермедиата E, образующегося в условиях реакции Бишлера-Напиральского, должен атаковать не β атом углерода фурана с образованием фуробензазепина 17, аα атом углерода пятичленного цикла с образованием интермедиата F. Дальнейшее раскрытие фуранового цикла и ароматизация интермедиата G должны приводить к образованиюхинолинов 18 (схема 2.9). В пользу последнего направления говорит как то, что в условиях кинетического контроля предпочтительна атака именно на α атом углерода фурана, таки то, что хинолины 18 термодинамически предпочтительнее, чем изомерные фуробензазепины 17.Схема 2.9Чтобы проверить это предположение, мы синтезировали 2-[2-бензоиламино-4,5-диметоксибензил]-5-метилфуран 16а и кипятили его с POCl3 в бензоле в течение 1.5 часов.Действительно, продуктом реакции оказался хинолин 18а (схема 2.10).113Схема 2.10Строение соединения 18а было определено на основании анализа данных ИК иЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа.
Структура 18а былаоднозначно доказана методом рентгеноструктурного анализа (рис. 2.2).Рис. 2.2. Структура 18а, определённая методом РСАЧтобы изучить сферу применимости открытой реакции, мы синтезировали серию2-(2-амино-4,5-диметоксибензил)фуранов 24, используя последовательность стадий, приведённую на схеме 2.11.Схема 2.11Вератрол (20) ацилировали хлорангидридами 5-замещённых фуран-2-карбоновыхкислот 19. Полученные кетоны 21 нитровали смесью дымящей азотной кислоты и AcOH.114Нитрокетоны 22 восстанавливали железом в уксусной кислоте в аминокетоны 23, которыепревращали в 2-(2-амино-4,5-диметоксибензил)фураны 24 обработкой NaBH4 и AlCl3 вТГФ.
Ацилированием 2-(2-аминобензил)фуранов 24 хлорангидридами различных кислот25 мы получили представительную серию соответствующих амидов 16 (таблица 2.8).Таблица 2.8. Синтез 2-[2-(ациламино)бензил]фуранов 16 ацилированием анилинов 24a№24R125R216Выход, %1aMeaPha722aMebMeb653aMec2-O2NC6H4c764aMed2-тиенилd805bt-BuaPhe686bt-BueBnf877bt-BufClCH2g638c4-BrC6H4aPhh749c4-BrC6H4gPhthNCH2CH2ai75PhthN - фталимидоМы нашли, что кипячение всех полученных амидов 16 с POCl3 в бензоле приводитк образованию хинолинов 18 (таблица 2.9). Полученные результаты показывают, что припрочих равных условиях выход целевого хинолина 18 существенно выше в случае амидов16e–g, содержащих при атоме С(5) фурана трет-бутильную группу, по сравнению с амидами 16a–d, в которых в этом положении находится метильная группа.
Это можно объяснить частичным депротонированием метильной группы в интермедиате F (схема 2.7), чтоприводит к протеканию побочных реакций и частичному осмолению реакционной смеси.Такое депротонирование, очевидно, невозможно в случае амидов 16e–g. Данное объяснение согласуется и с хорошими выходами 3-(2-ацилвинил)хинолинов 18 в реакциях амидов16h,i, у которых атом С(5) фурана содержит ароматический заместитель.
Нужно отметить,что реакция амидов, в которых фурильная группа не замещена по положению 5, с POCl3приводит исключительно к осмолению реакционной смеси, что вызвано большим количеством побочных реакций, которые могут протекать для интермедиатов F и G.115Таблица 2.9. Синтез хинолинов 18 в условиях реакции Бишлера-Напиральского.a№16R1R218Выход, %1aMePha612bMeMeb343cMe2-O2NC6H4c684dMe2-тиенилd565et-BuPhe826ft-BuBnf427gt-BuClCH2g458h4-BrC6H4Phh759i4-BrC6H4PhthNCH2CH2ai72PhthN - фталимидоПри использовании амидов (гетеро)ароматических кислот выходы хинолинов 18заметно выше, чем в случае амидов алифатических кислот (18b,f,g).
Это объясняется, повидимому, относительной лёгкостью депротонирования алкильной группы в положении 2хинолинового ядра и вызванными этим побочными процессами, например, протеканиемальдольно-кротоновой конденсации. В этой связи интересным исключением является циклизация 16i, приводящая к образованию хинолина 18i с выходом 72%. По-видимому,фталимидный фрагмент выступает в роли своеобразного буфера, препятствуя протонированию/депротонированию фрагмента 2-алкилхинолина [177].Строение соединений 16 и 18 было определено на основании анализа данных спектроскопии ЯМР и ИК, масс-спектрометрии и элементного анализа. Основные спектральные данные для соединений 18b-i имеют те же характеристики, что и данные для 18а, чьяструктура была однозначно доказана методом рентгеноструктурного анализа.
В частности, характеристичные сигналы олефиновых протонов и метильной группы в спектрахЯМР 1Н, сигналы карбонильной группы в спектрах ЯМР13С и в ИК спектрах подтверж-дают образование фрагмента –СН=СН–С(О)–, который присутствует в молекулах 18a-i ввиде Е-изомера, о чём свидетельствуют значения КССВ для протонов при атомах углерода, образующих С=С связь (15.9–16.2 Гц).
В масс-спектрах каждого соединения присутствуют пики с соотношением m/z, соответствующим молекулярным ионам.116Далее конденсацией 2-нитробензальдегидов 2f,h,l,p с 2-алкилфуранами 26а,b споследующим восстановлением (2-нитрофенил)дифурилметанов 27 мы получили серию 2(2-аминофенил)дифурилметанов 28а-е (таблица 2.10).Таблица 2.10.
Синтез (2-нитрофенил)дифурилметанов 27 и (2-аминофенил)дифурилметанов 28 из 2-алкилфуранов 26 и 2-нитробензальдегидов 2№26R12R2R327, 28Выход 27, %Выход 28, %1aMefHHa87882bt-BufHHb92863bt-BuhMeOMeOc94834bt-BupOCH2Od90895bt-BulOCH2CH2Oe8881Ацилированием (2-аминофенил)дифурилметанов 28 хлорангидридами кислот 25мы получили серию соответствующих амидов 29, обработка толуольного раствора которых оксихлоридом фосфора при кипячении привела к хинолинам 30 (таблица 2.11). Интересно, что экзоциклическая С=С связь в 30 имеет (Z)-конфигурацию, что следует из значений КССВ 3J = 11.7–12.0 Гц для винильных протонов, в отличие от (Е)-конфигурации С=Ссвязи в хинолинах 18 (3J = 15.3–16.2 Гц). Вероятнее всего, это объясняется более высокимбарьером для цис/транс изомеризации в случае 30 вследствие стерических эффектов заместителя при атоме С(4).Мы нашли, что амиды 29a-c превращаются в хинолины 30 с удовлетворительнымивыходами, в то время как для 4-метоксибензамида 29d выход соответствующего хинолинасоставил только 25%.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
