Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 14
Текст из файла (страница 14)
В2014 г. опубликована статья [293], в которой продемонстрировано, что 12с ингибируеткиназу IRAK4 (interleukin-1 receptor-associated kinase, её ингибиторы могут быть использованыдлялечениярядаавтоиммунныхзаболеваний,воспалительных патологий) на субмикромолярном уровне.105атеросклерозаидругих2.3. Синтез алкалоида изокриптолепина и его производныхФрагмент индоло[3,2-c]хинолина содержится в алкалоиде изокриптолепине (криптосангвинолентине) [298], выделенном в 1995 г. из западноафриканского цветущего растения Cryptolepis sanguinolenta [299] и представляющем значительный интерес благодарявысокой антипротозойной активности [300,301]. Более того, было показано, что некоторые производные изокриптолепина проявляют существенно более высокую антималярийную активность и довольно высокий индекс селективности, измеряемый как соотношениемежду IC50 для антималярийной активности и для цитотоксичности по отношению к мышиным фибробластам [279].
Всё это делает актуальной разработку новых способов синтеза изокриптолепина и, главное, его новых производных, которые могут характеризоваться лучшими терапевтическими характеристиками.Изокриптолепин обычно получают метилированием индоло[3,2-c]хинолина 12а.Были предложены разные методики такого алкилирования [278,279,281–286,290,298,302–304].
Мы изучили разные условия реакции метилирования соединений 12 и нашли, чтолучшие результаты получаются при обработке 12 метилиодидом в нитробензоле согласнометодике, предложенной Кермаком и Стори [305]. Изокриптолепин (13a) и его производные 13b-f были получены этим методом с выходом 74–86% (таблица 2.5).Таблица 2.5. Синтез изокриптолепина (13а) и его производных 13b-f№12XR1R213Выход, %1aHHHa862сHMeOMeOb753dMeHHc854eMeMeOMeOd825hMeHBre776jClMeOMeOf74Строение соединений 13 было определено на основании данных спектроскопииЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа. В спектрах ЯМР 1Н соединений 13отсутствуют сигналы протонов NH группы, но появляются сигналы в области 3.78–4.25106м.д., соответствующие N-метильной группе. В ИК спектрах 13 также отсутствуют полосыпоглощения валентных колебаний группы NH.
В масс-спектрах присутствуют пики молекулярных ионов максимальной интенсивности. Кроме того, сравнение спектральныхданных с литературными данными для 13а,с подтверждает строение полученных соединений.Таким образом, мы разработали простой метод превращения фурфурола, многотоннажного продукта переработки биомассы, в 11H-индоло[3,2-c]хинолины 12 и 5-метил-5Hиндоло[3,2-c]хинолины 13, известные как противомалярийные и противоопухолевые агенты. Этот метод основан на использовании дешёвых реагентов в условиях, пригодных дляпромышленного использования и удовлетворяющих требованиям «зелёной химии». Данный подход позволяет получать производные 5Н- и 11Н-индоло[3,2-c]хинолинов, содержащие заместители при атоме С(9), труднодоступные иными методами.
Это значительнорасширяет синтетические возможности для синтеза библиотек этих классов гетероциклических соединений и их последующего скрининга на антипротозойную и цитотоксическую активность.1072.4. Реакция деацилвинилирования2-(гетеро)арил-3-(2-ацилвинил)индоловВ качестве другого возможного направления функционализации 3-(2-ацилвинил)-2(гетеро)арилиндолов мы выбрали реакцию с 1,2-динуклеофилами. Так, при использованиигидразинов мы рассчитывали получить 2-(гетеро)арил-3-(2-пиразолин-5-ил)индолы, а изних – 2-(гетеро)арил-3-(пиразол-5-ил)индолы. Действительно, ранее были описаны сходные реакции 3-(2-ацилвинил)индолов с гидразинами с образованием соответствующих пиразолинов [265,306]. Хотя 2,3-ди(гетеро)арилиндолы недостаточно изучены, известно, чтонекоторые из них проявляют противоопухолевую [307], лейшманицидную [308] и другиевиды физиологической активности [309].
Кроме того, сообщалось об антиамёбной [310,311], антимикробной [312], противовоспалительной [265,306,313], анальгетической [306],нейропротекторной [314] активности 3-(пиразолидинил)индолов и 3-(пиразолил)индолов.Поэтому представлялось крайне интересным использовать открытую реакцию синтеза 3(2-ацилвинил)-2-(гетеро)арилиндолов для получения соединений этого типа.По аналогии с литературными методиками [265,306,310,311] мы попытались провести реакцию между индолом 3s и фенилгидразином в этаноле, однако оказалось что 3sочень плохо растворим в этом растворителе. Поэтому мы выбрали в качестве растворителя смесь этанол/диоксан (1:1), в которой растворимость индола 3s значительно выше.
Придобавлении к этому раствору фенилгидразина с выходом 25–30% был получен ожидаемыйпиразолин в виде жёлто-оранжевого твёрдого вещества.Чтобы увеличить выход продукта, мы изучили другие условия для проведения этого превращения. Мы нашли, что при нагревании с гидрохлоридом фенилгидразина индол3s образует ярко-красный осадок, отличающийся по своим свойствам от жёлто-оранжевого пиразолина, полученного при использовании PhNHNH2 в виде основания.
Попыткирастворить этот осадок в типичных органических растворителях (ацетоне, ацетонитриле,этилацетате, хлористом метилене, 1,2-дихлорэтане, толуоле и т.п.) оказались безуспешными даже при нагревании. Однако осадок частично растворился в кипящей уксусной кислоте. Дальнейший поиск показал, что осадок растворяется при нагревании в ДМФА, N,Nдиметилацетамиде, ДМСО, нитробензоле, муравьиной кислоте, а при комнатной температуре – в трифторуксусной кислоте. Однако растворение всегда сопровождалось обесцвечиванием реакционной среды, а из раствора вместо целевого пиразолина был выделен 6хлоро-2-(3,4-диметоксифенил)индол 14а.Нас заинтересовало это необычное превращение, и мы стали искать условия, прикоторых β-(3-индолил)-α,β-ненасыщенный кетон 3s будет превращаться в индол 14а на108прямую. Мы нашли, что нагревание 3s в течение всего 2 минут в ДМФА или N,N-диметилацетамиде приводит к образованию 14а с выходом ~80%.
Используемый растворительиграет принципиально важную роль в этом превращении. Как отмечалось выше, нагревание в этаноле приводит к промежуточному продукту, точную структуру которого установить не удалось ввиду его нерастворимости (предположительно, гидрохлорид или сольватпиразолина). При кипячении в ДМСО для полной конверсии субстрата 3s потребовалось10 минут, однако продукт 14а был выделен с выходом только 30%. Попытки увеличитьвыход за счёт увеличения времени реакции оказались неэффективными и привели толькок значительному смолообразованию. Смолообразование наблюдалось и при проведенииреакции в муравьиной кислоте; оптимальное время реакции в этом растворителе оказалось равно 7 минутам, при этом индол 14а был выделен с выходом 54%. С разумными выходами 14а был получен при кипячении 3s c PhNHNH2HCl в 1,4-диоксане и в нитробензоле.
Однако эти растворители являются менее привлекательными с препаративной точкизрения, поскольку выход 14а оказался всё же ниже, чем в ДМФА (таблица 2.6). Крометого, реакция в диоксане требует значительно большего времени, а проведение реакции внитробензоле приводит к проблеме выделения продукта (наиболее эффективным способом оказалась перегонка с водяным паром, что, конечно, заметно ухудшает препаративность метода).Таблица 2.6. Оптимизация условий реакции для прямого деацилалкенилирования 3s собразованием индола 14а№РастворительВремя, минВыход, %1ДМФА2802N,N-диметилацетамид2763ДМСО20304HCO2H75451,4-диоксан150606нитробензол568109Чтобы выяснить, является ли данное де(ацилалкенилирование) общим процессомили следствием специфического поведения субстрата 3s либо какого-либо присутствующего в нём заместителя, мы изучили реакцию между гидрохлоридом фенилгидразина ишироким набором 3-(2-ацилвинил)-2-(гетеро)арилиндолов 3 и 8 (таблица 2.7).Мы нашли, что варьирование заместителей как в индольном цикле, так и в ароматическом фрагменте, связанном с атомом С(2) индола, равно как замена фенильной группы на тиенильную или замещенную фурильную (соединения 8), не оказывает существенного влияния на результат реакции с гидрохлоридом фенилгидразина: во всех случаях наблюдается де(ацилалкенилирование) субстрата вместо образования пиразолина.Таблица 2.7.
Де(ацилалкенилирование) 3-(2-ацетилвинил)-2-(гетеро)арилиндолов 3 и 8a№3 (8)XAr14Выход, %13sCl3,4-(MeO)2C6H3a8023aHPhb7633cН4-FC6H4c7143lMe4-BrC6H4d7353tCl4-O2NC6H4e8363uCl3-O2NC6H4f6278аH5-(4-FC6H4)-2-Fu ag6788bH5-(4-O2NC6H4)-2-Fuh5998cH5-(2-O2N-4-MeC6H3)-2-Fui61108dH5-(2,4,6-Cl3C6H2)-2-Fuj76118eCl5-Me-2-Fuk71128fCl5-(PhthNCH2)-2-Fu bl65138gMeO5-Et-2-Fum70148hMeO5-(4-F3CC6H4)-2-Fun71158iCl2-Th co71Fu – фурил; b PhthN – фталимидо; с Th – тиенилСтроение соединений 14 было определено на основании данных спектроскопииЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа.
Характеристичным является исчезнове110ние сигналов протонов С=С связи в спектрах ЯМР 1Н, а также сигнала метильной группыи появление сигнала атома Н-3 индольного цикла в виде синглета (обычно уширенного) вобласти 6.52–7.44 м.д. Кроме того, в спектрах ЯМР 13С соединений 14 отсутствует сигналв слабом поле, соответствующий карбонильной группе. Сигнал карбонильной группы отсутствует и в ИК спектрах 14. В масс-спектрах 14 имеются сигналы молекулярных ионовмаксимальной или значительной интенсивности.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
