Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Этот результат обусловлен, видимо, протеканием вторичного процесса внутримолекулярной циклизации 30d в результате катализируемой кислотой Льюиса атаки карбонильной группы на второй фурановый цикл [180,257,323,324]. Такиепобочные процессы наиболее эффективно протекают для электронообогащенных субстратов (29e,f) и в случае фуранов с метильной группой в положении 5 вследствие её малыхстерических требований (29g). Из этих амидов соответствующие хинолины получить неудалось.117Таблица 2.11.
Синтез [2-(ациламино)фенил]дифурилметанов 29 и их превращение в 4фурилхинолины 30 в условиях реакции Бишлера-Напиральского.№28R1R225R329, 30Выход 29, %Выход 30, %1bt-BuHaPha79522bt-BuHh4-BrC6H4b87693bt-BuHi4-O2NC6H4c84544bt-BuHj4-MeOC6H4d76255ct-BuMeOi4-O2NC6H4e85-6ct-BuMeOk4-MeC6H4f90-7aMeHi4-O2NC6H4g73-Чтобы подтвердить данное предположение, мы получили бензгидрол 31 и превратили его в диарил(фурил)метан 32, который обработали POCl3 при тех же условиях. В этомслучае можно было ожидать образования в качестве продукта реакции соответствующегохинолина, поскольку менее нуклеофильный 4-бромфенильный заместитель не склоненвступать во вторичную реакцию циклизации.
Действительно, в результате мы получилихинолин 33, хотя и с невысоким выходом (схема 2.12).Схема 2.12Строение 33 было определено на основании анализа данных ЯМР спектроскопии,масс-спектрометрии и элементного анализа.118Таким образом, мы разработали принципиально новый метод синтеза полизамещённых хинолинов, основанный на циклизации 2-[2-(ациламино)бензил]фуранов в условиях реакции Бишлера-Напиральского.Нужно отметить, что в тех же условиях орто-ациламино-замещённые дифенилметаны, дифениловые эфиры, дифениламины и дифенилсульфиды превращаются в дибензоазепины [325–327], дибензоксазепины [326,327], дибензодиазепины [327,328] и дибензотиазепины [327,329], соответственно. Различие в поведении 2-(2-аминобензил)фуранов, содной стороны, и соответствующих дифенилметанов и родственных им соединений, сдругой, обусловлено тем, что фураны склонны реагировать по α атому углерода, дажеесли он уже содержит заместитель, в то время как производные бензола реагируют исключительно (или преимущественно) по незамещённому орто-положению.
Действительно,реакция Бишлера-Напиральского для N-[2-(2-фурил)этил]амидов протекает обычно с низкими выходами [330, 331]; единственный пример эффективной реакции Бишлера-Напиральского с участием производных фурана был описан для 2-[2-(карбамоиламино)фенилтио]-5-метоксикарбонилфуранов [332], в которых существенно облегчена атака электрофила по атому С(3) и затруднена атака по атому С(2).Следует подчеркнуть, что исходные для получения хинолинов по открытой намиреакции (2-алкилфураны 26a,b и фуран-2-карбонилхлориды 19) легко получаются из фурфурола, одной из «молекулярных платформ» при переработке биомассы.1192.6. Синтез индолов восстановительной рециклизацией(2-нитрофенил)дифурилметановВосстановление (2-нитрофенил)дифурилметанов 27 в соответствующие (2-аминофенил)дифурилметаны 28 можно проводить не только с использованием гидрата гидразина и никеля Ренея, но и другими восстановительными системами, например, Zn/HCl илиZn/Me3SiCl в метаноле или N2H4H2O–Pd/C [181,333].
Напротив, при попытке восстановления 27а-с хлоридом олова(II) анилин 28 образуется только из 27с, в то время как привосстановлении 27a,b вместо (2-аминофенил)дифурилметанов 28 образуются 2-(2-ацетилвинил)-3-фурилиндолы 34.Для детального изучения этой реакции мы получили серию соединений 27f-p, используя в качестве исходных разнообразные о-нитробензальдегиды 2 и 2-алкилфураны26a-c или 2-алкилтиофены 26d,e (таблица 2.12).Таблица 2.12. Синтез (2-нитрофенил)дифурилметанов и (2-нитрофенил)дитиенилметанов27 реакцией 2-нитробензальдегидов 2 с 2-алкилфуранами и 2-алкилтиофенами 26№26XR12R2R3R4R527Выход, %1bOt-BurHHMeOHf812bOt-BunHHBrHg733bOt-BumHHClHh764bOt-BusHBrHHi715bOt-ButHCO2MeHHj726bOt-BuuMeOHMeMeOk877aOMeuMeOHMeMeOl708cOEtuMeOHMeMeOm769cOEtfHHHHn7210dSMefHHHHo7811eSt-BufHHHHp88120Полученные триарилметаны 27 обрабатывали SnCl22H2O в этаноле при кипячении.Мы нашли, что из всех изученных (2-нитрофенил)дифурилметанов только 27с,f дают соответствующие анилины.
Анилины образуются также при восстановлении (2-нитрофенил)дитиенилметанов 27o,p. Остальные субстраты превращаются в этих условиях в индолы 34 (таблица 2.13). Замена этанола на метанол не оказывает влияния ни на хемоселективность реакции, ни на выход продуктов.Таблица 2.13. Взаимодействие триарилметанов 27 с SnCl22H2O№27XR1R2R3R4R534Выход, %1aOMeHHHHa37-2bOt-BuHHHHb60-3cOt-BuHMeOMeOH-c514fOt-BuHHMeOH-f555gOt-BuHHBrHс65-6hOt-BuHHClHd73-7iOt-BuHBrHHe61-8jOt-BuHCO2MeHHf62-9kOt-BuMeOHMeMeOg67-10lOMeMeOHMeMeOh30-11mOEtMeOHMeMeOi44-12nOEtHHHHj40-13oSMeHHHH-g6314pSt-BuHHHH-h5428Выход, %Строение соединений 34 было определено на основании анализа данных ЯМР и ИКспектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. Структура соединения 34абыла ранее установлена методом рентгеноструктурного анализа [181].
Сравнение спектральных данных для 34а и остальных соединений 34 демонстрирует, что отличия связаны121только с наличием заместителей в индольном фрагменте или варьированием алкильнойгруппы в фурановом цикле (R1).Мы рассмотрели несколько возможных механизмов для рециклизации (2-нитрофенил)дифурилметанов 27 в индолы 34. Восстановление 27 в 28 с последующим катализируемым кислотой превращением 28 в индол 34 можно отбросить, так как было найдено, что(2-аминофенил)дифурилметаны, в условиях кислотного катализа не превращаются в 34, адают трикетоиндолы (см.
раздел 2.7). Кроме того, даже при сохранении фуранового циклав положении 3 индола рециклизация (2-аминофенил)дифурилметанов должна приводить к2-(3-оксоалкил)индолам, аналогам 34, в которых в положении 2 индола вместо фрагментаненасыщенного кетона присутствует группа –СН2СН2С(О)R, что показано на примере ихN-тозильных производных [174,175].Следовательно, в рециклизации участвует не 28, а продукт неполного восстановления нитрогруппы.
Ранее были описаны примеры получения индолов из нитроаренов черезобразование гидроксиламинов, хотя фрагмент гидроксиламина выступал в этих реакцияхв качестве N-нуклеофила [334,335]. Тем не менее, можно предположить, что в условияхреакции гидроксиламин 35 под действием SnCl2 (или выделяющегося в ходе процессаHCl) превращается в нитрениевый катион H, который атакует по α атому фурана c образованием катиона I. Последний в результате раскрытия фуранового цикла изомеризуется вкатион J и подвергается ароматизации с образованием индола 34 (схема 2.13).Схема 2.13Однако было показано, что [2-(гидроксиламино)фенил]дифурилметаны 35 не образуют индолы 34 в условиях кислотного катализа (HClO4, HCl, Me3SiCl, Амберлист 15,BF3OEt2) [327].
Этот результат позволяет сделать вывод, что превращение 27 в 34 проте122кает через образование (2-нитрозофенил)дифурилметана 36 и взаимодействие нитрозогруппы с фурановым циклом. Ранее были описаны реакции получения индолов из нитроаренов через промежуточное образование производных о-нитрозостирола и их 1,5-электроциклизацию [336,337]. Такой механизм крайне маловероятен в случае (2-нитрофенил)дифурилметана, однако можно предположить взаимодействие нитрозогруппы с фурановым циклом по реакции Дильса-Альдера. В пользу этого предположения говорит выделение [1,2]оксазино[2,3-a]индола 37 при окислении гидроксиламина 35 кислородом воздухаили бихроматом калия. Последующая обработка 37 хлоридом олова(II) привела к индолу34 (схема 2.14) [181].Схема 2.14Нитрозогруппа в соединении 36 может также атаковать как электрофил по α атомууглерода фурана в результате активации SnCl2 или протоном, выделяющимся в ходе реакции, с образованием интермедиата K.
Последующие превращения, аналогичные приведённым на схемах 2.4 и 2.9, дают N-гидроксииндол 38 или его таутомер 37, восстановлениекоторых хлоридом олова(II) приводит к конечному индолу 34 (схема 2.15).Схема 2.15123Последняя стадия согласуется как с результатом, обсуждённым выше, так и с данными Каротти с соавторами, которые показали, что восстановление 5-нитро-6-алкенилурацилов 39 действием SnCl2 при комнатной температуре приводит к образованию 7гидрокси-9-деазаксантинов 40, а при нагревании – к NH-аналогам 41 (схема 2.16) [338].Схема 2.16Отличие в поведении (2-нитрофенил)дифурилметанов 27a-n, с одной стороны, и (2нитрофенил)дитиенилметанов 27o,p, с другой, может быть объяснено на основании обоихмеханизмов.
Фураны существенно более активны, чем тиофены, как в реакции ДильсаАльдера, так и в реакциях с электрофилами, поэтому в случае 27o,p нитрозогруппа быстрее восстанавливается в амин, чем взаимодействует с тиофеновым циклом.Анализ эффектов заместителей, однако, позволяет сделать вывод о том, что реализуется именно электрофильный механизм (схема 2.15). Во-первых, замена метильнойгруппы при атоме С(5) фурана на трет-бутильную приводит к существенному увеличению выхода индола 34. Тот же эффект заместителя при атоме С(5) наблюдался при рециклизации 2-(2-аминобензил)фуранов 16 в хинолины 18, протекающей по электрофильномумеханизму с подобными интермедиатами.
Напротив, для согласованного механизма [4+2]циклоприсоединения увеличение стерических требований заместителя при атоме С(5) фурана должно вести скорее к замедлению реакции и уменьшению выхода продукта. Во-вторых, образование анилинов 28 в реакциях соединений 27с,f, содержащих электронодонорную метокси-группу в пара-положении к нитрогруппе согласуется именно с электрофильным механизмом: метокси-группа обеспечивает делокализацию положительного заряда наатоме азота нитрозогруппы после её протонирования или образования комплекса с кислотой Льюиса. В результате электрофильная атака становится невозможной, и происходитдальнейшее восстановление нитрозогруппы до амина.
Напротив, 4-метоксинитрозобензолвступает в реакцию Дильса-Альдера с той же эффективностью, что и другие нитрозобензолы [339].В пользу электрофильного механизма говорят также результаты Томе с соавторами, которые показали, что восстановление производных 2-(3-силоксиаллил)нитробензолаприводит к образованию соответствующего индола в результате электрофильной атакипромежуточно образующейся нитрозогруппы на фрагмент силилового эфира енола [340].124Кроме того, Шарма и Кунду нашли, что восстановление (2-нитрофенил)дипирролилметанов и (2-нитрофенил)дииндолилметанов действием SnCl22H2O приводит к пирроло[3,2b]хинолинам и индоло[2,3-b]хинолинам, соответственно, что возможно лишь в случаеэлектрофильной атаки нитрениевого иона на электронообогащённый ароматический фрагмент [341]. Как и в других реакциях, образующиеся продукты соответствуют электрофильной атаке по орто-, а не по ипсо-положению, как в фуранах.Следует добавить также, что в реакции 27n наряду с основным продуктом 34j образуется небольшое количество трикетоиндола 42а, продукта гидролиза фуранового цикла,соединённого с атомом С(3) индола (схема 2.17).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
