Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 20
Текст из файла (страница 20)
В то же время протонирование 88 может протекать и пофурановым циклам, поскольку в 88 они также должны быть чувствительны к кислотам,что будет вести к осмолению. Даже если времена жизни интермедиатов 87 и 88 малы, они,видимо, вполне достаточны для того, чтобы амины 78 подвергались в первую очередьосмолению, а не превращению в целевые индолы 79 и 80.1472.9. Синтез тетрагидропирроло[1,2-a]пиразин-3-оноврециклизацией N-фурфуриламидов α-аминокислотВыше было показано, что кислотно-катализируемые рециклизации фуранов, содержащих в α-положении фрагмент с нуклеофильной аминогруппой, отделённой от фуранового цикла тремя атомами углерода, приводит к образованию пиррольного цикла (раздел2.7, синтез индолов из 2-(2-аминобензил)фуранов), а если нуклеофил отделён от фуранацепочкой из четырёх углеродных атомов, образуется шестичленный окса- или азагетероцикл (раздел 2.8, рециклизации производных 2-[(2-фурил)метил]бензойных кислот). Этотподход может быть использован также для фуранов, содержащих нуклеофильную группу,отделённую от фуранового цикла цепочкой, содержащих различные гетероатомы.
В этомслучае реакция будет приводить к образованию гетероцикла, содержащего два и болеегетероатомов. Мы решили использовать этот подход для синтеза производных тетрагидропирроло[1,2-a]пиразина, представляющих значительный интерес, поскольку этот гетероциклический фрагмент присутствует в различных природных соединениях, например, влонгамидах А и В, проявляющих, соответственно, антибактериальные и антипротозойныесвойства, в цитотоксичных агеластатине А и палауамине и т.д., а также в синтетическихлекарственных средствах, например, ранирестате, используемом для лечения диабетической нейропатии (Рис.
2.8).Рис. 2.8. Примеры природных и синтетических физиологически активных веществДля достижения поставленной цели мы решили использовать кислотно-катализируемую рециклизацию N-фурфуриламидов α-аминокислот 92. Для их получения мы синтезировали широкую серию производных фурфуриламина 89, используя описанный метод(для 89b-g) [388] или (для N-замещённых производных 89h-n) модифицированную литературную методику [389]. Последующая конденсация фурфуриламинов 89 с хлорангидридами N-защищённых α-аминокислот 90 приводит к образованию N-фурфуриламидов α(фталимидо)кислот 91 (таблица 2.24). Независимо от заместителей в фурфуриламине 89 иаминокислотах 90 конденсация протекает с высокой эффективностью, приводя к амидам91 с выходами 79–95%.148Таблица 2.24.
Синтез N-фурфуриламидов 2-(фталимидо)карбоновых кислот 91№89R1R2R390R491Выход, %1aHHHaHa792bMeHHaHb823cEtHHaHc904dt-BuHHaHd885eMeMeHaHe826fMePhHaHf807gMe3,4-(MeO)2C6H3HaHg888hMeH2-FC6H4aHh819iMeH4-MeC6H4aHi7910jMeH4-MeOC6H4aHj8411kMeH4-ClC6H4aHk9112lMeH4-FC6H4aHl9513mMeH4-F3CC6H4aHm7614nMeH3-F3CC6H4aHn8515bMeHHbMeo8216bMeHHci-Prp84Фталимидную защитную группу удаляли обработкой соединений 91 гидратом гидразина, получая N-фурфуриламиды α-аминокислот 92. Реакция протекает при кипяченииэтанольного раствора 91 и гидрата гидразина в течение 5 минут; продукты 92 выпадают восадок при охлаждении и представляют собой вещества, достаточно чистые, чтобы использовать их в последующем превращении без дополнительной очистки.
Далее мы обработали амид 92b соляной кислотой в уксусной кислоте и получили тетрагидропирроло[1,2-a]пиразин 93b. Мы изучили это превращение на всей серии синтезированных Nфурфуриламидов α-аминокислот 92 и нашли, что реакция носит общий характер, хотя иимеет определённые ограничения (таблица 2.25). В то же время все попытки осуществитьрециклизацию амида 92а, не содержащего заместитель при атоме С(5) фуранового цикла,оказались неудачными, что объясняется склонностью 5-незамещённых фуранов кполимеризации в присутствии кислотных агентов.149Таблица 2.25.
Синтез 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-a]пиразин-3-онов 93 кислотно-катализируемой рециклизацией соединений 91а№91,92R1R2R3R41aHHHH2bMeHHHa673cEtHHHb654dt-BuHHHc735eMeMeHHd326fMePhHHe157gMe3,4-(MeO)2C6H3HH8hMeH2-FC6H4Hf749iMeH4-MeC6H4Hg6910jMeH4-MeOC6H4Hh6211kMeH4-ClC6H4Hi6912lMeH4-FC6H4Hj6713mMeH4-F3CC6H4Hk7014nMeH3-F3CC6H4Hl5915oMeHHMem6516pMeHHi-Prn5793Выход, %-а-аЗначительное осмоление реакционной смеси препятствует выделению целевого продуктаКроме того, нужно отметить, что введение алкильного или арильного заместителя вα-положение фурфуриламина приводит к значительному снижению выхода (в случае92e,f) или даже полному подавлению образования пирролопиразина (для 92g).
Сходныерезультаты наблюдаются и в других кислотно-катализируемых реакциях рециклизации сучастием производных фурфуриламина и объясняются тем, что протонирование этих субстратов может приводить к элиминированию соответствующего амида α-аминокислоты собразованием фурфурильного катиона. Присутствие электронодонорной группы в α-положении фрагмента фурфуриламина повышает стабильность такого катиона и облегчает егообразование, что ведёт, в конце концов, к значительному осмолению реакционной смеси и150падению выхода целевого продукта (более подробное обсуждение этого эффекта приведено в разделе 2.10).
В то же время, данная реакция позволяет с достаточно хорошими выходами получать не только N-незамещённые, но и N-замещённые пирролопиразины 93. Более того, различные функциональные группы, как донорные, так и акцепторные, могутприсутствовать в ароматическом фрагменте, не влияя на выход целевого продукта. В реакцию можно ввести не только фурфуриламиды глицина, но и соответствующие производные других аминокислот (91o,p). Последний вывод был подтверждён индийскими учёными, которые независимо исследовали кислотно-катализируемую рециклизацию соединений типа 92, синтезированных из различных α-аминокислот, и получили сходные результаты [390].Строение полученных соединений было определено на основании данных спектроскопии ЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа. Кроме того, ранее другим методом были синтезированы соединения 93а,b [391].
Их спектральные характеристики и физические свойства согласуются с данными, полученными нами.Можно предложить два механизма рециклизации N-фурфуриламидов α- аминокислот 92 в тетрагидропирролопиразиноны 93 (схема 2.37). Первый (путь а) заключается вкислотном гидролизе фуранового цикла с образованием фрагмента 1,4-дикетона, которыйзатем вступает в реакцию Пааля-Кнорра с присутствующей в молекуле аминогруппой.Второй (путь б) включает протонирование фурана по С(5), атаку свободной аминогруппыпо атому С(2) фуранового цикла с образованием спироциклического интермедиата и раскрытие последнего по аналогии с механизмами, описанными в разделах 2.7 и 2.8.
Хотя однозначно определить, по какому механизму протекает эта реакция, не удалось, данные,обсуждаемые в разделе 2.10, позволяют считать более вероятным путь а.Схема 2.371512.10. Синтез пирроло[1,2-a][1,4]диазепинови их бензо- или гетероарен-аннелированных производныхДля дальнейшего расширения сферы применимости кислотно-катализируемыхрециклизаций фурана мы решили изучить родственное превращение N-фурфуриламидовβ-аминокислот, которое должно приводить к образованию производных пирроло[1,2a][1,4]диазепина.
До нашей работы бициклические соединения этого типа не были известны, хотя они представляют значительный интерес с точки зрения фармакологии, так как ипиррольный, и диазепиновый фрагменты присутствуют в разнообразных лекарственныхсредствах.Взаимодействием 5-метилфурфуриламина (89b) с хлорангидридом 3-(фталимидо)пропионовой кислоты (94) мы получили амид 95. Удаление защитной фталимидной группы действием гидрата гидразина приводит к образованию свободного амина 96. К сожалению, он оказался недостаточно устойчив при хроматографической очистки и, как следствие, недостаточно чист для того, чтобы охарактеризовать его. Поэтому мы выделили егов виде N-Boc производного 97.
Выбор этой защитной группы был основан на идее, чтоудаление трет-бутоксикарбонильной защитной группы можно провести в тех же условиях, при которых протекает рециклизация фуранов. Действительно, при обработке соединения 97 соляной кислотой в уксусной кислоте при комнатной температуре протекаетдомино-реакция, включающая в себя удаление защитной группы и собственно рециклизацию, приводящую к образованию пирроло[1,2-a][1,4]диазепина 98 (схема 2.38).Схема 2.38Как и в случае N-фурфуриламидов α-аминокислот (схема 2.37), рециклизация, понашему мнению, протекает через первоначальное гидролитическое раскрытие фурана собразованием 1,4-дикетона с последующей внутримолекулярной реакцией Пааля-Кнорра.Эти эксперименты показали принципиальную возможность получения пирроло[1,2-a]диазепинов рециклизацией N-фурфуриламидов, содержащих нуклеофильную ами152ногруппу в β-положении по отношению к амидному атому углерода.
Мы решили применить данный подход к синтезу пирролобензодиазепинов и их аналогов, в которых к диазепиновому циклу аннелирован другой гетероцикл. Изомерные пирролобензодиазепиныпредставляют собой важный класс гетероциклических соединений с широким спектромфизиологической активности. Среди них наиболее изучены пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепины, к которым относятся, в частности, противоопухолевые антибиотики, выделенные из Streptomyces sp., образующие группу так называемых антрамицинов [392]. Хотяпирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепины менее изучены, было показано, что они, действуя нацентральную нервную систему [393-395], обладают антиконвульсантными [395,396], седативными [395,396], миорелаксантными [396,397], психотропными [397-399] свойствами, атакже проявляют анальгетическую [394,395,399], фунгицидную [400] и другие виды биоактивности.С учётом разработанного метода синтеза пирролодиазепинов, для получения пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепинов 99 мы решили использовать N-(фурфурил)антраниламиды 100 (схема 2.39).Схема 2.39В зависимости от природы заместителей в N-(фурфурил)антраниламидах 100, дляих получения мы использовали разные подходы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
