Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 22
Текст из файла (страница 22)
N-Алкильные производные 100m-o были получены алкилированием онитробензамида 102h с последующим восстановлением образующихся N-алкил-N-фурфурил-2-нитробензамидов 102l-n (схема 2.43).Схема 2.43Для получения N-арильного производного 100p были использованы превращения,приведённые на схеме 2.44.Схема 2.44Соединения 100m-p обрабатывали соляной кислотой в уксусной кислоте с цельюполучить соответствующие пирролобензодиазепины, однако ни целевые продукты 99, ниаминодикетоны 103 не удалось выделить из реакционной смеси. Эти соединения образуютв использованных условиях только продукты деструкции; единственным выделяемымпродуктом был антраниламид. В то же время депротонирование 99а гидридом натрия споследующим добавлением алкилгалогенида позволяет с хорошими выходами получатьразнообразные N-алкилпирролобензодиазепины 110a-d (схема 2.45).159Схема 2.45Образование антраниламида в реакциях 100m-p можно объяснить следующимобразом (схема 2.46).
Молекула 100 имеет несколько оснóвных центров. Протонированиепо атому С(5) фурана приводит к образованию аминодикетона 103 и далее диазепина 99.Протонирование по аминогруппе с образованием катиона 111 является наиболее предпочтительным процессом, однако не приводит к образованию продуктов. Протонирование покарбонильному атому кислорода ведёт к образованию катиона 112, который может подвергаться обратному депротонированию в 100, отщеплять протон с образованием гидроксимина 115 и распадаться с образованием антраниламида 113 и фурфурильного катиона114. В отличие от NH-амидов 100a-h, в случае N-алкильных производных 100m-p образование имина 115 невозможно. Поэтому преобладающим направлением разложения катиона 112 становится образование антраниламида и фурфурильного катиона.Схема 2.46160Образованием антраниламида 113 и катиона 114 объясняется и отсутствие целевогопродукта 99 в реакциях амидов 100j-l, поскольку донорные заместители как в α-положении, так и при атоме С(5) фурфурильного катиона повышают его стабильность (рис.
2.11).Рис. 2.11. Катионы, образующиеся из 100a-f (114a), 100j (114b), 100k (114c), 100l (114d).Нужно отметить, что в реакциях 100j-p действительно были выделены соответствующие антраниламиды, строение которых было установлено на основании сравнения спектральных данных с опубликованными ранее.Полученные результаты показывают, что неэффективность рециклизации в случаеN-(фурфурил)антраниламидов 100e,f,j-p вызвана конкурентным протонированием карбонильного атома кислорода, что приводит к образованию антраниламида и фурфурильногокатиона, а в результате – к осмолению реакционной смеси.
Мы предположили, что данноенаправление протонирования будет подавлено, если в орто-положении к амидной группебудет находиться не донорный амин, а акцепторная нитрогруппа. Чтобы убедиться в этом,мы обработали соляной кислотой в уксусной кислоте N-(фурфурил)-2-нитробензамид102а. Действительно, с выходом 75% мы получили нитродикетон 117а. Аналогично, соединения 102e,f,h,k,l, содержащие заместители, препятствовавшие протеканию реакции вслучае соответствующих аминопроизводных 100, превращаются в этих условиях в нитродикетоны 117b-e, хотя выделяется и некоторое количество 2-нитробензамида. При нагревании дикетонов 117 с железом в уксусной кислоте наблюдается домино-реакция, включающая в себя восстановление нитрогруппы до амина и внутримолекулярную реакциюПааля-Кнорра и приводящая к пирролобензодиазепинам 99 (таблица 2.28).Хотя пирролобензодиазепин 99h образуется с низким выходом, эти результатыпоказывают, что вывод о потенциальной возможности осуществить циклизацию с образованием 99h, сделанный на основании результатов квантово-химических расчётов, былверным, а наше описание механизма реакции является адекватным.
Нужно отметить, что востальных случаях циклизация 117 с образованием пирролобензодиазепинов 99 протекаетс хорошими выходами.161Таблица 2.28. Получение нитродикетонов 117 и их восстановление в пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепины 99.№102R1R2R3117Выход, %99Выход, %1aMeHHa75a812eMeHMeb79e803ht-BuHHc43h194kMeMeHd42i815lMePhHe40j67Структура соединения 99h была однозначно подтверждена данными РСА (рис.
2.12).Рис. 2.12. Структура пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина 99h, определённая методом РСА.Нужно отметить, что диэдральный угол между плоскостью бензольного цикла иплоскостью пиррольного цикла, согласно данным РСА, составляет в 99h 56.6, что хорошо согласуется со значением, полученным в результате квантово-химических расчётов(58.0).
Стерические эффекты трет-бутильной группы проявляются также в значительном удлинении некоторых связей в 99h по сравнению с соответствующими связями в 99а.Например, длина связи N(2)–C(6) (используя нумерацию, приведённую на рис. 2.12), равна 1.420 Å в 99а и 1.431 Å в 99h. Сходное удлинение наблюдается для связей N(2)–C(12),162C(10)–C(11), C(11)–C(12) и, наиболее выраженно, для С(12)–С(13). В соединении 99а длина связи С(12)–СН3 составляет 1.486 Å, а в 99h длина связи С(12)–СМе3 равна 1.528 Å.Мы показали, что метод получения пирролобензодиазепинов 99 через восстановление нитродикетонов типа 117 эффективен и при использовании N-алкильных или N-арильных производных (схема 2.47).Схема 2.47Мы изучили возможность использования нашего подхода для синтеза гетероциклических аналогов соединений 100. Для этого реакцией между 5-метилфурфуриламином(89b) и 1-метил-4-нитропиразол-5-карбонилхлоридами 118 мы получили амиды 119 и восстановили их в соответствующие аминопроизводные 120, которые подвергли кислотно-катализируемой рециклизации в оптимизированных условиях.
В результате с высокими выходами были получены пиразоло[3,4-f]pyrrolo[1,2-a][1,4]диазепины 121 (схема 2.48). Интересно, что трет-бутильная группа при атоме С(3) пиразольного цикла (120b) не оказывает значительного влияния на эффективность рециклизации. Это, очевидно, связано сбóльшим расстоянием между орто-заместителями в пятичленном пиразольном цикле посравнению с шестичленным бензольным.Схема 2.48Важно, что в разработанных нами методах синтеза пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепинов в результате рециклизации образуются как диазепиновый, так и пиррольный цикл,в то время как другие подходы основаны на поочерёдном построении этих циклов.1632.11. Синтез 2-(аминометил)пирролов из фурфуриламиновРециклизации, обсуждённые в разделах 2.9 и 2.10, представляют собой внутримолекулярные превращения фурфуриламинов с образованием циклических производных, содержащих фрагмент 2-(аминометил)пиррола.
Можно предположить, что подобный подходприменим также для осуществления межмолекулярных процессов превращения фурфуриламинов в 2-(аминометил)пирролы. Важность разработки такого превращения связана впервую очередь со значительной физиологической активностью производных 2-(аминометил)пиррола. Так, будучи эффективными антагонистами рецептора брадикинина В2 с IC50< 1 нМ, они могут использоваться в качестве противовоспалительных и анальгетическихсредств [407]. Также они эффективно связываются с бензодиазепиновыми [408] и допаминовыми D3 [409,410] рецепторами, ингибируют тромбин и трипсин [411,412], а также демонстрируют другие виды биоактивности [413,414 и др.].
Кроме того, фрагмент 2-(аминометил)пиррола присутствует в таких важных природных соединениях, как порфобилиногены, и является важным интермедиатом в синтезе порфирина.Нужно отметить, что прямой перенос методик, применявшихся для рециклизациифурфуриламинов в пирролопиразины и пирролодиазепины, для использования в межмолекулярных процессах невозможен, поскольку аминогруппа фурфуриламина будет взаимодействовать с карбонильной функцией, высвобождающейся в ходе гидролиза фуранового цикла.
Эта проблема, однако, может быть решена использованием подходящей защитной группы на атоме азота, которую можно удалить после раскрытия фурана в 1,4-дикетон и проведения реакции Пааля-Кнорра [например, 391]. Мы решили использовать такой подход для разработки общего метода синтеза 2-(аминометил)пирролов из фурфуриламинов и выбрали в качестве защитной фталимидную группу.Кипячением с фталевым ангидридом (122) в уксусной кислоте мы превратили фурфуриламины 89 в соответствующие фталимиды 123 с выходами 65–79%. Для раскрытияфуранового цикла с образованием соответствующих 1,4-дикетонов 124 соединения 123обрабатывали соляной кислотой в уксусной кислоте при комнатной температуре. Реакцияпротекает с высокой эффективностью (таблица 2.29) для 5-алкил-замещённых 2-(фталимидометил)фуранов 123b-d (88–92%).
В случае 5-арильного производного 123e гидролизфурана протекает чрезвычайно медленно: даже через неделю в реакционной смеси присутствуют лишь следовые количества дикетона 124е. Повышение температуры позволилоосуществить гидролиз и этого субстрата, однако выход 1,4-дикетона составил только 15%при кипячении реакционной смеси в течение 24 часов, причём дальнейшее увеличениевремени реакции не привело к увеличению выхода. Напротив, 5-незамещённый фурфу164риламин 123а слишком активен, при его гидролизе вместо дикетона образуется толькорезиноподобный материал, а нагревание приводит к полному осмолению.Таблица 2.29. Синтез 2-(фталимидометил)фуранов 123 и их гидролиз с образованием 2(2,5-диоксоалкил)фталимидов 124№89R123Выход, %124УсловияВыход, %1аHa79a20 C, 20 мин-2bMeb74b20 C, 20 мин923cEtc72c20 C, 20 мин884dt-Bud71d20 C, 20 мин905o4-ClC6H4e65eкипячение, 24 ч15Полученные дикетоны 124 кипятили с первичными аминами 125 в уксусной кислоте.
В результате были получены соответствующие пирролы 126 (таблица 2.30). Реакцияпротекает с хорошими выходами как с алифатическими (78–90%), так и с ароматическими(68–85%) аминами. В случае ароматических аминов относительно низкий выход (68%) наблюдался при использовании 4-нитроанилина. В то же время для 4-(трифторметил)анилина выход пиррола составил 83%. Нужно отметить также, что для алифатических аминов125d,e, склонных давать продукты элиминирования, выход пиррола оказался существеннониже (65 и 55%, соответственно, таблица 2.30, № 4,5). Было найдено также, что в реакциюс дикетонами 124 хорошо вступают ацил- и сульфонилгидразины (125o,p), при этом образуются соответствующие N-аминопирролы 126q,r.Обработка пирролов 126 гидратом гидразина в спирте позволяет получать 5-алкил2-(аминометил)пирролы 127, которые были охарактеризованы после превращения в болеестабильные N-трет-бутоксикарбонильные производные 128.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
