Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Первый заключается в реакции 5-метилфурфуриламина 89b c 2-(фталимидо)бензоилхлоридами 25l,m, полученными из соответствующих кислот кипячением с SOCl2 по стандартной методике [401]. Последующее снятиефталимидной защиты в амидах 101 даёт N-(фурфурил)антраниламиды 100 (схема 2.40).Схема 2.40153Второй метод включает в себя ацилирование фурфуриламинов 89 орто-нитробензоилхлоридами 25c,n-q с последующим восстановлением нитрогруппы в о-нитробензамидах 102 при действии гидрата гидразина и никеля Ренея (таблица 2.26).Таблица 2.26. Синтез N-фурфурил-2-нитробензамидов 102a-k и N-фурфурил-2-аминобензамидов 100a,c-l.№ 89R1R225R3R4R5R61bMeHcHHHHa94a952bMeHnHHClHb91c893bMeHoHHc84d894bMeHpMeHHHd73e755bMeHqMeOHHMeOe68f896cEtHcHHHHf82g947dt-BuHcHHHHg86h928aHHcHHHHh92i909o4-ClC6H4HcHHHHi82j9310eMeMecHHHHj63k9611fMePhcHHHHk90l91MeO MeO102 Выход, % 100 Выход, %Используя соединение 100а в качестве модельного, мы изучили возможности егорециклизации в условиях кислотного катализа.
Было найдено, что наибольший выход пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина 99а достигается при использовании соляной кислоты в уксусной кислоте при комнатной температуре. Полная конверсия субстрата достигается приэтом только через 24 часа, а выход продукта 99а составляет 72%. При использовании повышенных температур ускоряется не только целевое превращение, но и различные побочные процессы, что ведет к снижению выхода (47% через 5 часов при 60–70 С) в результате значительного осмоления реакционной смеси.При оптимизированных условиях мы изучили рециклизацию N-(фурфурил)антраниламидов 100b-l (таблица 2.27).
Мы нашли, что соединения 1b-d,g с хорошими выходами превращаются в целевые пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепины 99. Однако в случае 100е,содержащего метильную группу при атоме С(3) фрагмента антраниловой кислоты, выход154диазепина 99e составил только 11%, а в качестве основного продукта был выделен (хотя ис невысоким выходом) дикетон 103e. В реакции N-фурфуриламида 100f пирролодиазепин99f образуется лишь в следовых количествах, а единственным выделяемым продуктомбыл дикетон 103f.
Амид 100h вообще не образовывал пирролодиазепин 99, а превращалсяисключительно в соответствующий дикетон 103h, который был выделен с выходом 57%.Наконец, при использовании N-(фурфурил)антраниламидов 100i-l из реакционной смесине удалось выделить ни пирролодиазепины 99, ни дикетоны 103. В изученных условияхреакции образуются исключительно продукты деструкции субстратов, что ведет к значительному осмолению реакционной смеси.Таблица 2.27. Кислотно-катализируемая рециклизация N-(фурфурил)антраниламидов100a-l с образованием пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепинов 99ВыходВыход99, %103, %a72-Hb65-ClHc75-MeOMeOHd78-MeHHHe1120HMeOHHMeOf<5%32EtHHHHHg70-ht-BuHHHHHh-579iHHHHHH--10j4-ClC6H4HHHHH--11kMeMeHHHH--12lMePhHHHH--№100R1R2R3R4R5R699,1031aMeHHHHH2bMeHHHBr3cMeHHH4dMeHH5eMeH6fMe7g8Строение соединений 99 было определено на основании анализа данных ЯМР и ИКспектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа.
Структура соединения 99абыла однозначно доказана методом рентгеноструктурного анализа (рис. 2.9).155Рис. 2.9. Структура пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина 99а, определённая методом РСА.Выделение дикетонов 103 при рециклизации N-(фурфурил)антраниламидов100e,f,h позволяет предположить, что эти соединения являются интермедиатами в данныхреакциях. Чтобы доказать это предположение, мы изучили реакционные смеси при условиях неполной конверсии соединений 100. Действительно, из реакционной смеси, образующейся из 100с через 1 ч, нам удалось выделить с выходом 15% дикетон 103с и установить его структуру спектральными методами. Контрольный опыт подтвердил, что в условиях реакции 103с превращается в пирролобензодиазепин 99с. Используя 103с в качествестандарта, мы подтвердили промежуточное образование дикетонов 103 и в реакциях других субстратов.
Таким образом, можно сделать вывод, что рециклизация N-(фурфурил)антраниламидов 100 в пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепины 99 представляет собой доминореакцию, включающую в себя превращения, показанные на схеме 2.41.Схема 2.41156Подобная последовательность «фуран–1,4-дикетон–пиррол» является стандартнойдля превращения фуранов в пирролы, однако обычно осуществляется как постадийныйпроцесс с выделением дикетона.
К моменту осуществления наших исследований имелосьлишь два примера подобного внутримолекулярного превращения фуранов в пирролы безвыделения дикарбонильных интермедиатов [404,405].Нам не удалось выделить интермедиаты 104 из реакционных смесей. Мы считаем,что причиной этого является обратимость образования 104 из 103 при проведении реакции в присутствии соляной кислоты. Время жизни интермедиата 104 достаточно мало; онлибо превращается далее в целевой пирролобензодиазепин 99 в результате образованияенаминного таутомера 105 с последующей циклизацией и ароматизацией, либо происходит обратная реакция гидролиза, ведущая к 103.
Это предположение хорошо согласуется свлиянием заместителей в фурановом и антраниламидном циклах. При наличии заместителя в орто-положении к аминогруппе антраниламидного фрагмента (соединения 100e,f)выход пирролобензодиазепина резко снижается. Очевидно, образование тетраэдрическогоинтермедиата 106 встречает в этом случае существенные стерические затруднения, чтозамедляет образование 99, и основным продуктом реакции становится дикетон 103 (наряду с образованием которого протекают различные побочные реакции).
Аналогично, гидролиз 104h протекает значительно быстрее, чем его циклизация с образованием 99h. Чтобы подтвердить данное предположение, мы провели квантово-химические расчеты частиц104, 106 и продуктов 99 для трех модельных реакций, используя метод MP2/6-311G**.Выбор данного метода был обусловлен тем, что он лучше остальных изученных подходов(метод Хартри-Фока и теория функционала плотности с функционалом B3LYP; базисы 631G, 6-311G, 6-31G**, 6-311G**, а также метод теории возмущений Мёллера-ПлесетаMP2 с другими базисами) воспроизводил геометрию продукта 99а. В частности, рассчитанный диэдральный угол между плоскостью бензольного и плоскостью пиррольногоцикла составил 47.7, а экспериментальное значение этого угла, согласно данным РСА,равно 47.6.Рис. 2.10.
Структуры, оптимизированные методом MP2/6-311G**157Проведённые расчёты показывают, что циклизация 104а в 106а является слабо экзотермическим процессом (Е = –2.8 кДж/моль). Напротив, превращения 104е в 106е и104h в 106h являются слабо эндотермическими (+5.5 и + 0.4 кДж/моль). В качестве мерыстерических затруднений в 106 и 99 можно рассмотреть также величину диэдральногоугла между плоскостью бензольного и плоскостью пиррольного цикла. Для интермедиатов 106 это значение наименьшее в случае 106а (28.3 для наиболее стабильного конформера), промежуточное в случае 106е (37.8) и максимальное для 106h (59.2).
Дегидратация 106 с образованием 99 является экзотермическим процессом для всех изученных реакций (–17.5, –17.8 и –9.7 кДж/моль для 106а, 106е и 106h, соответственно). На основанииэтих данных можно сделать вывод, что стерические эффекты несомненно влияют на стабильность интермедиатов 106 и продуктов 99, но эти эффекты не могут полностью подавить целевое превращение, поскольку полное изменение энергии при превращении 104 в99 (и молекулу воды) составляет, согласно расчётам, –20.3, –12.3 и –9.3 кДж/моль для 99а,99е и 99h, соответственно.
Таким образом, низкие выходы 99е,f и отсутствие даже следов99h в реакционной смеси объясняются кинетическими эффектами, а именно: более низким барьером побочных реакций дикетонов 103 по сравнению с барьером для образованиябензазепина 104.Мы предположили, что важным фактором, влияющим на эффективность реакции,является присутствие воды из соляной кислоты, что обеспечивает лёгкий гидролиз имина104 в дикетон 103 и протекание побочных реакций с участием этого дикетона.
Следовательно, подавления нежелательных процессов можно достичь, используя безводные условия. Действительно, при обработке дикетонов 103e,f ледяной уксусной кислотой в течение2 часов c хорошими выходами были получены целевые продукты 99e,f (схема 2.42).Схема 2.42Нужно отметить, что N-(фурфурил)антраниламиды 100 не подвергаются рециклизации при действии уксусной кислоты в отсутствие соляной кислоты. Иначе говоря, соляная кислота необходима для раскрытия фуранового цикла, но нежелательна для последующей циклизации.158Для лучшего понимания механизма рециклизации и с целью увеличения сферы еёприменимости мы синтезировали также небольшую серию N-замещённых N-фурфурилантраниламидов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
