Диссертация (1091892), страница 3
Текст из файла (страница 3)
По мере роста цепимолекулы воды удаляются, полипиррольные интермедиаты, более гидрофобные, чемисходные реагенты, преимущественно накапливаются в гидрофобной области мицелл.Такимобразом,мицеллыиспользуютсявкачестве своеобразных реакционных«микроконтейнеров». Для кислотно-катализируемых реакций наиболее подходящими14являются анионные ПАВ. В ходе работы были исследованы различные бензальдегиды,содержащие как гидрофильные, так и гидрофобные заместители. Реакционные смесиимели различную окраску - от светло-оранжевой до темно-красной, но оптическирастворы всегда оставались прозрачными. Было показано, что реакции образованияпорфиринов оказались обратимыми для полярных ароматических альдегидов, нонеобратимыми для гидрофобных.
Настоящая работа является необычной среди реакций вмицеллярной среде по причине своей уникальности в препаративном отношении – многиеиз наиболее функционализованных порфиринов из таблицы 3 трудно получить прямойальдегид-пиррольной конденсацией в обычных условиях.Была исследована зависимость выхода порфирина от строения исходногобензальдегида (табл.2). В общем, чем больше гидрофильность альдегида, тем выходпродуктаоказывалсявыше.Всерииамидзамещенныхбензальдегидов,пара-трифторацетилзамещенные производные дают более высокий выход, чем паратрихлорацетильные,амета-ацетамидвыше–липофильногомета-карбамата.Гидроксизамещенные альдегиды ведут себя схожим образом: свободные фенолы даютвыход больше, чем их метиловые эфиры. Но если альдегид слишком гидрофилен, как,например,глюкозидныепроизводные,образованиепорфириногенастановитсяэнергетически невыгодным, выход реакции, соответственно, резко падает.
Некоторыеальдегиды дают выход меньше, чем можно было бы ожидать от их строения, например,электроноизбыточные производные с двумя и тремя гидроксильными группами, ортозамещенные альдегиды, как 2-карбоксибензальдегид (но не его метиловый эфир) илиальдегиды с сильными электроноакцепторными заместителями. В этих случаях получалидипиррины,конкурентнообразующиесянарядуспорфириногеном.Небольшиеотклонения (±10%) от стехиометрии соотношения реагентов альдегид/пиррол 1:1 слабовлияют на выход продуктов. Для тетракис-(4-гидроксифенил)лпорфирина 10-30% избытокпиррола незначительно увеличивает выход, а 10-30% избыток альдегида уменьшает его.Табл.2. Условия получения тетра(гидроксифенил)порфиринов в водно-мицеллярной среде[37].МезофенилзаместительКонцентрацияНСlВремяреакции,минВыход поданным УФспектроскопии,%Выход привыделениипродукта,%123452-ОН0.125262015123453-ОН0.36031264-ОН0.13042382,3-ОН0.11525-2,4-ОН0.1151-2,5-ОН0.11515102,6-ОН0.1151-3,4-ОН0.15543483,5-ОН0.26029343,4,5-ОН0.15532122,4,6-ОН0.1-0-В работе [38] по классическому методу Адлера [22] был синтезирован рядамфифильных порфиринов 12-17 и изучено влияние длинноцепных заместителей напроцессы агрегации данных порфиринов.
Выходы всех соединений составляли 5-9%.R2OR1=R 2=R 3=R4= O12OOR1=OC12H25 R2=R3=R4= ONNHOR3R113OR1=R2=OC12H25 R3=R 4= O14OHNNOR1=R3=OC12H25R2=R 4= O15OOR1=R 2=R 3=OC 12H25 R4= OR1=R 2=R3=R4=OC12H2516O17R4В работе [39] сообщается о синтезе транс-мезо-порфиринов 18-21, содержащихметокси- и гидроксигруппы на периферии бензольных колец (схема 6). За основу был взятсинтез по методу Линдсея [27] с использованием двух ДПМ и двух одинаковыхальдегидов.
Наличие мезитильных заместителей в ДПМ препятствует кислотнокатализируемым перегруппировкам (англ. «scrambling») при синтезе по данному методу.Это явление часто не позволяет разделить образующуюся смесь порфиринов [40],особенно при наличии электронодонорных заместителей. Однако объемные мезитильныегруппы препятствует этому процессу. Метокси-группа в конечных соединениях 22-24была удалена действием трибромида бора.
Соединение 19 представляет собой смесь двухтрудно разделимых атропизомеров, которые разделить хроматографически авторам не16удалось,однакоомыленноехроматографическинасоединениесиликагеле,23прекрасноиспользуяудаетсясмесьразделитьрастворителейдихлорометан:гексан=6:4.Схема 6.В работе [41] использовали водно-мицеллярный синтез [37] для получения трансмезо-порфиринов конденсацией дипирролилметанов (схема 7).
Применимость водномицеллярного синтеза к [2+2] конденсации была также обусловлена поиском новыхусловийреакцийдляминимизацииперегруппировок.2,3-Диметоксифенилдипирролилметан 25 был синтезирован согласно [27], его конденсацию сп-толилальдегидом проводили в водном растворе SDS. В конечной смеси наблюдалитолько один целевой транс-изомер 26.
Выход порфирина 26 составил 16%, причем ненаблюдались перегруппировки. Деметилирование 26 трибромидом бора привело кобразованию гидрокси-замещенного продукта 27 с выходом 75%.17Схема 7.CH3OCH3CH3OCH3H3COH3COOCH3SDS, HClTCQNHNNHNOCH3+NHHN25CHOCH3CH3BBr3, CH2Cl2-780CHOHOOHNHNNHNOH26CH327Модификация оксифенилпорфиринов. Для введения алкильных заместителейнаиболее часто используются методы алкилирования свободных гидроксильных группалкилгалогенидами,чащевсего–алкилбромидами[42].Алкилированиегидроксифенилпорфинов проводят в присутствии поташа в среде ДМФА, что связано снизкой растворимостью исходных соединений.
Реакцию осуществляют при комнатнойтемпературе для лабильных порфиринов и при кипячении для стабильных производных,чтозначительносокращаетвремявзаимодействия.Выходалкоксипроизводныхпорфиринов обычно составляет 80-95%. Следует отметить, что простая эфирная связьотличается высокой химической стабильностью, гидролизуется в кислой среде лишь вжестких условиях, что открывает перспективы создания химически стойких материаловна основе подобных порфиринов. Ацилирование гидроксильных групп используется реже,при этом ацилирующими агентами, в основном, выступают хлорангидриды высшихжирных кислот [43, 44].В работе [45] рассмотрены подходы к контролируемой модификации мезотетракис-(3-гидроксифенил)порфирина (mTHPP) с целью получения несимметричныхпорфиринов типа ABCD (Рис.2).
С биологической точки зрения интерес к данномусоединению обусловлен тем, что его восстановленный аналог – хлорин является18сенсибилизатором в ФДТ, известным под клиническим названием Фоскан™. Авторамибыла получена библиотека новых соединений при помощи реакций нуклеофильногозамещения, кросс-сочетания, а также этерификации. Также авторы разработали подходы ксинтезу кофациальных бис-порфириновых систем. Так, реакция mTHPP с 5 экв.пропаргилбромида в присутствии поташа приводит к образованию преимущественномонозамещенного продукта с выходом 18%. Оптимизация условий данной реакциипривела к еще большему выходу монозамещенного продукта с выходом 45% при условиииспользования 1 экв.
NaH и 2 экв. пропаргилбромида.Были исследованы оптимальные условия реакцийнуклеофильногозамещенияйодпропаном,mTHPPбензилхлоридом,бромобензилбромидом,бензойнымБылодлявыяснено,гидрокси-группыявляетсяпродуктов1экв.чтос14-ангидридом.замещенияоднойнаиболее подходящимтакжеNaH,оптимальнымдлятетразамещенныхявляется10-кратныйизбыток поташа.Рис.2.функционализацияКонтролируемаятетразамещенныхгидроксипорфиринов [45].В работе [46] в качестве потенциальныхфотосенсибилизаторов(ФС)дляФДТбылаполучена серия производных THPP, несущих одиналкильный заместитель. С целью изучения фотофизических свойств авторы варьировали впорфиринах 28-39 расположение гидрофильных и гидрофобных заместителей, длину итип связывания алкильного фрагмента с фенильной группой (табл.3).
Протяженностьалкильной цепи в 16 атомов углерода была задана целенаправленно для эффективноговстраивания в липидные структуры при создании липосомальных форм препарата.19Обозначения см. в табл. 3Таблица 3. Амфифильные порфирины 28-39 с гексадецильным фрагментом [46].№R1R2R3R4R5R6Выход, %28OC16H33HHOHHH1629HOC16H33HHOHH1430OCOC15H31HHOHHH2231HOCOC15H31HHOHH1832OC16H33OCH3HOHOCH3H1133OCOC15H31OCH3HOHOCH3H1234OC16H33OCH3OCH3OHOCH3OCH32235OCOC15H31OCH3OCH3OHOCH3OCH31936NHCOCH3HHOCH3HH337NH2HHOCH3HH7338NHCOC15H31HHOCH3HH7339NHCOC15H31HHOHHH2.5Порфирины, содержащие ПЭГ группы.Модификация оксифенилпорфиринов молекулами полиэтиленгликоля (ПЭГ –гидрофильныйполимер окисиэтилена)расширяетбиомедицинское применениепорфиринов.
Молекулы ПЭГ обладают высокими гидрофильными свойствами, благодарячему вокруг молекулы образуется защитный экран из молекул воды. Это помогаетзащитить молекулу от разрушения ферментами [47]. До сих пор создание незаряженныхводорастворимых порфириновых структур является трудноосуществимой задачей.Основным подходом к синтезу ПЭГ-содержащих порфиринов является модификацияоксифенилпорфиринов цепочками ПЭГ. При этом чаще всего используют метокси20производные ПЭГ с молекулярной массой от 350 до 6000 Da, которые предварительноактивируют тозил- или мезилхлоридами [48, 49].Авторами [50] сообщается о новом водорастворимом полимере 30, содержащемпорфириновое кольцо и четыре молекулы ПЭГ, который был получен в реакции междуTHPP и хлоридом метилового эфира ПЭГ в ДМФА в присутствии NaOH (cхема 8).Амфифильный характер молекулы зависит от гидрофобно-гидрофильного баланса междупорфириновой матрицей и остатками ПЭГ.
Было обнаружено, что способность кмицеллообразованию в воде тем выше, чем ниже молекулярная масса полимера.Схема 8.OONaOHOOOHO+OOSSOTHF/H2OOOOClOHOOROOOH +OSOOOK2CO3, KIODMFOOROOHORR=(CH2CH2O) 3CH3HNOROROLiAlH4ORTHFOORORCH2Cl2HOORORORORROORORORROORNNH1)pyrrole, BF 3.OEt2OORRO2)DDQ, CHCl3OROR(CrO3Cl)-ONHNORROROOROR30В работе [51] были синтезированы ПЭГ-содержащие порфирины (схема 9) смолекулярным весом 750 и 2000 Dа. Для выделения продуктов реакции авторы статьииспользовали осаждение из диэтилового эфира.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
