Диссертация (1090334), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Растворение и гомогенизация раствора ингредиентовВР 2.4. Введение гидрофильногополимераОбъект контроляисходное сырьеКонтролируемый параметрколичество отвешенного вещества,отмеренной воды для инъекцийраствор ацикловира описание, рНс БЦДраствор ГЭЦтемпература раствора ацикловирас БЦД для при загрузке субстанции (не выше 45 ºС)ТП 4.2.
Объединение растворараствор глазныхописание: (прозрачная жидкостьингредиентов и ГЭЦкапельярко-красного цвета), качественное, количественное содержаниевеществ, водородный показатель(рН), осмолярность, вязкостьТП 4.3. Стерильная фильтрацияраствор глазныхописание, механическиераствора «Ациклир».капельвключенияТП 5.1. Наполнение, укупорка раствор глазныхописание, герметичность,флаконовкапельмеханические включенияТП 4. «Выдув-наполнениераствор глазныхописание, герметичность,запайка» одноразовых тюбиковкапельмеханическиее, включения,капельниц, маркировкамикробиологический контрольКак показано в таблице 17, к критическим стадиям, подлежащим контролю,относится стадия отвешивания сырья: при каждой загрузке сырья необходимо76контролировать его отвешенное на весах количество, а также количествозагруженной воды для инъекций.На стадии приготовления раствора ацикловира с БЦД после растворениякомпонентов и истечения времени перемешивания проводят контроль внешнеговида (описание) и рН раствора в соответствии с НД.
На стадии введениясубстанции гидрофильного полимера необходимо контролировать температурураствора ацикловира с БЦД при загрузке ГЭЦ не превышает 45 ºС.Послеокончаниярастворениявсех активных и вспомогательныхкомпонентов раствора глазных капель, после выдержки раствора персоналаналитической лаборатории через пробоотборник реактора отбирает пробураствора на анализ в соответствии со спецификацией на нерасфасованныйпродукт по показателям, представленным в таблице 25 (растворение активныхивспомогательных веществ).
В случае несоответствия раствора нормируемымзначениям проводят корректировку его состава в соответствии с разработаннойинструкцией. После получения положительных результатов анализа растворглазных капель передают на фильтрацию.Раствор, не содержащий механических включений и соответствующийтребованиям нормативной документации передают на стадию наполнения иукупорки флаконов. На этой стадии персонал отдела контроля качествапроизводит отбор проб из первых флаконов с раствором препарата дляпроведения анализа на соответствие полупродукта требованиям спецификации нарасфасованный продукт до стерилизации. После получения положительногорезультата анализа начинают розлив и укупорку серии препарата.Сотрудникиотделаконтролякачестваотбираютфлаконыдлямикробиологического контроля.Для проверки флаконов на механические включения делают выборку (РДИ 42504-00), флаконы вскрывают, выливают содержимое в чистую прозрачнуюхимическую посуду и контролируют с помощью прибора, действующего попринципу светоблокировки.
Если выборка соответствует требованиям, то всю серию77считают пригодной. Если выборка не соответствует им, то берут большееколичество флаконов и проводят повторный контроль на механические включения.Контроль внешнего вида (описание) осуществляют визуально одновременнос контролем на герметичность. Контроль на герметичность проводят вакуумнымметодом в полуавтоматическом режиме с помощью установки проверки нагерметичность: отсутствие следов раствора на внешней стороне флаконов и/илипадения уровня раствора во флаконах при визуальном контроле свидетельствуетоб их герметичности.Персонал аналитической лаборатории отбирает пробу раствора послепрохождения им стерилизующих фильтров из сборника фильтрованного растворадля контроля раствора глазных капель согласно спецификации по показателям«внешний вид» (описание),«механические включения».3.7.
Изучение стабильности составов модельной смесиразрабатываемых глазных капель «Ациклир»Модельные составы пролонгированных глазных капель антимикробногодействия были разделены на 2 группы для хранения в различных условиях: притемпературе 4-6o С и при температуре 20-25 С o. Стабильность модельныхсоставов изучали визуально, отмечая изменение окраски и прозрачностирастворов, наличие или отсутствие осадка.Врезультатепроведенияисследованийпооценкестабильностинаработанных составов пролонгированных глазных капель было установлено, чтораствор “Ациклир” остается стабильным на протяжении 30 месяцев прикомнатной температуре.3.8. Электроформование волоконПараллельностехнологиейсозданияглазных капельна основемикроструктурирования нами разработана технология получения полимерныхнановолокон с ацикловиром.
При проведении серии экспериментов поэлектроформованию волокон оптимизированы и изучены такие параметры, как78напряжение, подаваемое на коллектор и иглу установки, концентрацию полимера,состав и концентрацию системы растворителей.В ходе проведенного эксперимента были получены четыре типа волоконс поливинилпирролидоном (К-25), содержащие как монокомпоненты, так и вседействующие вещества в одном волокне. Изображения, полученные при помощиэлектронной микроскопии, приведены на рисунке 18, и подробные сведения оразмерах волокон представлены в таблице 18.Рисунок 18 – SEM изображение (a) PVP-ACI; (b) PVP-CIP; (c) PVP-B12;и (d) PVP-ABC (содержащие три компонента).Волокна представляют собой цилиндрические структуры с отсутствиемвкраплений, однако на поверхности присутствуют шероховатости, обусловленныеследовыми количества растворителя.
Результаты определение диаметра волоконпредставлены в таблице 18.Таблица 18 – Диаметр волокон с PVP и PCLВолокноДиаметр волокна (nm)Отклонение в диаметре (% RSD)PVP-ACI30±1038PVP-CIP29± 1137,992 ±4953,282,9± 1259,9± 2366 ± 2178 ± 2954± 1365± 2714,4738,3931,837,12441,5PVP-B12aPVP-ABCPCL-ACIPCL-CIPPCL-B12PCL-ACbPCL-ABCaaСодержащие три субстанции; b содержащие ацикловир и ципрофлоксацин79PCL волокна (поликапролактон)PCL (ПСЛ) волокна были сформированы с использованием системырастворителей в соотношении 1:1 в/о хлороформ/метанол.Рисунок 19 – SEM изображения (a) PCL-ACI; (b) PCL-CIP; (c) PCL-B12;(d) PCL-AB; и (e) PCL-ABCВолокна образовывали гладкие цилиндрические структуры практически слюбыми компонентами, однако некоторые из них, например, волокна PCL-ACIобладают искривленной морщинистой поверхностью.
Образец PCL-CIP имеетсходную морфологию, однако на его поверхности заметны вкрапления небольшихчастиц (предположительно CIP) (рис. 19(б)). PCL-B12 волокна гладкие, однаконекоторые часотицы содержатся на поверхности (рис 19 (с), вставка).3.9. Характеристика физических свойств нановолоконВолокнна были исследованы с использованием дифференциальнойсканирующей калориметрии (ДСК) и рентгеновской дифракции (XRD)[9], дляопределения физического состояния субстанции внутри волокна. Данные ДСКпредставлены на рисунке 20.(a)(b)(c)Рисунок 20 – Данные ДСК для (а) исходных материалов,и электроформованных волокон (б) PVP и (с) PCL. Данные были нормализованык наиболее интенсивному пику в каждом графике для простоты сравнения80Чистые полимеры PVP и PCL являются аморфными и полукристаллическимивеществами соответственно.
PVP показывает широкий эндотермический пик ниже150°С в термограмме, соответствующей дегидратации. PCL обладает четкой линиейрасплава при температуре около 60°С. След на термограмме имеет неглубокуюэндотерму ниже 150°С, что может свидетельствовать о дегидратации, а затемрасплав соответствует наиболее устойчивой форме II (известно, обладают сложнойполиморфизм (Лютер и др., 2011)) что видно при температуре около 257°С. Каквидно из термограммы, за этим пиком следует экзотермическая реакция, котораямогла бы свидетельствовать о рекристаллизации. Ципрофлоксацин также являетсякристаллическим материалом; плавление отчетливо видно при температуре около256–257°С. ДСК данные плавления цианокобаламина (В12) изображаютэндотермический пик, соответствующий дегидратации ниже 150°С и сложной сериипиков около 220–275°С, которые, как полагают, отвечают деградации.ПВП волокна с субстанциями являются аморфными, только некоторыеотличителные особенности присутствуют на ДСК следах в виде широких эндотерм,соответствующих потере воды.
Для дальнейшего изучения физического состояниясубстанций в волокнах применялась ретгеновская дифракция, XRD (рисунок 20).ПВП волокна в основном по-видимому, содержат лекарственное средство ваморфном физическом состояниии, как показано отсутствием брэгговскихотражений в спектре. Для PVP-ABC однако, есть наблюдения некоторыхкристаллических включений, с небольшими брэгговскими отражениями, что ясновидно между 20 и 30 °.Рентгенограммы в PCL волокон показывают отличительные отраженияPCL, с присутствием некоторых дополнительных пиков.81(a)(b)(c)Рисунок 21 – Рентгенограммы для (а) исходных материалов, а также волокна(б) PVP и (с) PCL производства.
Интенсивность была нормированак наиболее интенсивной рефлексии в каждой модели для простоты сравнения3.10. Изучение возможного взаимодействия системы«субстанция-полимер»Взаимодействие между субстанцией и полимером были изучены методомИК спектроскопии и при помощи молекулярного моделирования.3.10.1. Проведение ИК спектроскопииФурье-ИК анализ был использован для идентификации некоторыхизменений в химической структуре, которые могли происходить в процессеэлектроформования. ИК спектры представлены на рисунке 22.(a)(b)(c)Рисунок 22 – ИК спектры для (a) начальных материалови электроформованных волокон из (b) PVP и (c) PCLИзучение данных, представленных на рисунке, показывает ИК-спектрыволокон, в которых доминируют черты полимерного носителя. Диагностическиегруппы вибрации для активных фармацевтических компонентов находятся в томже диапазоне волновых чисел группы, содержащие полимеры. Для исследования82были построены молекулярные модели с использованием программногообеспечения HyperChem [41,59].Рисунок 23 – Энергетически минимизированные стуктуры полимер-субстанция.Полимер представлен сверху над каждым изображением и субстанцией снизуВ таблице 19 представлены значения энерегии оптимизированных комплексов.Таблица 19 – Энергия оптимизированных комплексовТипволоконДлинасвязиСодержиние минимальной энергии / kcal mol -1СилаТорсиоВан-дерВодородныепритяжениянальныеВаальсовыесвязиACY0.2963.1501.0021.172-0.051CIP0.98899.9889.1398.057-0.006B127.047174.95758.8930.739-0.301PVP4.3370.67582.6892.91146.0170.012-12.7888.7800.0000.0004.55084.33747.984-24.382-0.0945.137179.34656.773-17.580-0.00611.688257.214103.517-39.641-1.0360.9226.3041.1002.305-0.1361.547102.62110.1142.693-0.0399.844177.50755.995-11.361-0.412PCLPVPACYPVPCIPPVPB12PCLACYPCLCIPPCLB21ΣEΔE5.569118.166241.336120.25512.378112.395223.669331.742-10.496116.936231.573--13.429-14.753-29.848-7.451-13.609-22.14183Как видно из таблицы 19, стабилизация комплексов указывает наотрицательную разность энергий (Е) между общей стерической энергиейкомплекса и суммой общих стерических энергий отдельных молекул.
Всекомплексы имеют отрицательные значения разницы энергетических потенциалов,демонстрируя возможность взаимодействй происходящих между компонентамиволокон. Значения разницы энергетических потенциалов систем для системы PVPявляется более отрицательными, чем содержащей PCL. Таким образом, система сPVP является более стабильной.84ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
