Диссертация (1090334), страница 11
Текст из файла (страница 11)
В ходе исследования была достигнута растворимостьацикловира до 98,4%, что подтверждает необходимость введения стадиимикроструктурирования субстанции и солюбилизаторов для обеспеченияповышения растворимости исходного вещества для разработки состава итехнологии глазных капель противовирусного действия на основе ацикловира.633.3. Приготовление раствора полимераНа следующем этапе проводили подбор вида и концентрации полимера дляофтальмологической системы в качестве пролонгирущего агента. В соответствиис ГОСТ Р 52249-2009 GMP «Правила производства и контроля качествалекарственныхсредств»,получениерастворовисследуемыхполимеровпроводили в стерильном ламинарном шкафу СЛШ-1 со скоростью ламинарногопотока 0,45 м/с ± 20%.С учетом физико-химических свойств, ГЭЦ растворяли с предварительнойстадией набухания, которую проводили в химических стаканах вместимостью 250мл в половинном объеме воды, через 12 часов добавляли оставшееся количествоводы очищенной и перемешивали с помощью магнитной мешалки ММ-5.3.4.
Выбор и обоснование компонентов глазных капельКакизвестно,вируснаяглазнаяпатологияпредставляетсобойполиморбидное состояние, соответственно, эффективный состав лекарственногосредства для лечения этой проблемы не может ограничиться толькопротивовирусным агентом – ацикловиром. В частности, из-за первичнойвирусной инфекции, сопровождающейся образованием фолликулов, происходитвторичное бактериальное или грибковое обсеменение слизистых оболочек, чтотребует включения в состав глазных капель репаративного агента.Цианокобаламин обладает выраженной репаративной активностью истимулирует синтез пуриновых нуклеозидов, к которым относится ацикловир, чтопозволяет теоретически предположить потенцирование фармакологическогоэффекта.Исследование проводили согласно разработанному алгоритму для данногофрагмента представленному на рисунке 13.64Рисунок 13 – Алгоритм проведения исследования выбора агентов,опредеяемых высокой антимикробной активностиВ качестве противомикробных агентов использованы1% растворципрофлоксацина, мирамистин в концентрации 0,005% и 0,01% и растворбензалкония хлорида 0,01%, в качестве репаративного агента – цианокобаламин.Полученные результаты представлены на рисунке 14.
Растворы модельныхсмесей готовили путем диспергирования ацикловира в струйной мельнице ВСМ10П с комплексным солюбилизатором, затем растворяли в воде или водномрастворе с мирамистином при ультразвуковой гомогенизации.Рисунок 14 – Посевы глазных капель «Ациклир»на костно-мозговом агаре и среде СабуроКак видно из рисунка 14, рост микроорганизмов в разрабатываемыхглазных каплях отсутствует. Испытуемый препарат считается удовлетворяющим65требованиям испытания на стерильность при отсутствии роста микроорганизмовГФ ХIII «Испытание на стерильность».Активность компонентов в составе модельных смесей глазных капельпроводили путем посевов на костно-мозговой бульон и среду Сабуро.
Схемаполученных посевов представлена на рисунке 15.Рисунок 15 – Схема посевов на среду Сабуро (1) и спинномозговой бульон (2)Порядковыйномер012345Состав модельной смесираствор ацикловира без введения противомикробных и противогрибковыхагентовРаствор глазных капель ацикловира с 0,005% раствором мирамистинаРаствор глазных капель ацикловира с БАХ3.1. Раствор сравнения – бензидамина гидрохлорид,3.2. Раствор сравнения – 10% раствор канамицинаРаствор глазных капель ацикловира с 1% раствором ципрофлоксацинаРаствор глазных капель ацикловира на 0,01% растворе мирамистина.Однако, при изучении посевов с использованием культуры St. epidermidis наспинномозговом бульоне установлено, что наибольшей зоной подавления ростамикроорганизмов (около 35 мм) обладает состав, кроме ацикловира, содержащийв составе ципрофлоксацин, при этом меньшая концентрация этого антибиотика,чем у антибиотика из раствора сравнения, канамицина, говорит о большейчувствительности этого микроорганизма к ципрофлоксацину (более чем в 10 раз).66При применении 0,01% раствора мирамистина установлено, что зонаподавления роста микроорганизмов около 29 мм, что также свидетельствует обактерицидном действии этой активной фармацевтической субстанции.
Состав сбензалкония хлоридом обладает достаточным бактериостатическим действиемввиду достаточной зоны подавления роста микроорганизмов, около 10 мм, приэтомсоставс0,005%концентрациеймирамистинанеобладаетбактериостатическим действием в отношении St. epidermidis.Таким образом: введение в состав ципрофлоксацина позволит разработатькомплексный препарат широкого спектра действия на возбудителей вирусныхконъюнктивитов и вторичной бактериальной инфекции, что может решитьпроблему полиморбидного течения герпетических конъюнктивитов.
Кроме того,цианокобаламиниципрофлоксацинагидрохлоридобладаютхорошейрастворимостью в воде, что является важным фактором в технологическомпроцессе. Состав активных компонентов разрабатываемых глазных капельпредставлен в таблице 13, помимо этого приведены значения водородногопокзаателя (рН) используемых веществ.Таблица 13 – Активные компоненты разрабатываемых модельных растворов№Активные компоненты1234АцикловирЦианокобаламинЦипрофлоксацинГидроксиэтилцеллюлозаКонцентрация,%0,20,210,2Водородныйпоказатель (рН) раствора7,3-8,02,7-3,43,3-3,97,01Как видно из таблицы 13, некоторые входящие в состав глазных капелькомпоненты (ацикловир и ципрофлоксацина гидрохлорид), имеют кислую среду,однако раствор ацикловира имеет щелочную среду, поэтому в целом системаимеет нейтральный рН около 7,0-7,2.При разработке состава и технологии производства глазных капель вмногоразовой упаковке необходимо предусмотреть введение консерванта, однаковыбранный противомикробный агент позволяет избежать его введения.
При этоммы руководствовались как доступностью этого антимикробного вещества, так и67сведениями о его высокой эффективности. Выбранный противомикробный агентобеспечивает стерильность глазных капель в концентрации 1%.В связи с тем, что технология асептического производства глазных капель водноразовых тюбиках-капельницах по технологии «blow-fill-seal» («выдувнаполнение-запайка») имеет рядпреимуществи становитсявсе болеевостребованной в современной фармацевтической промышленности, целесообразнорассмотреть вариант производства комбинированных глазных капель не только вофлаконах многоразового использования, но и в одноразовых тюбиках-капельницах.Кроме этого, технология «blow-fill-seal» позволит производить глазные капли безконсерванта.3.5. Изучение поверхностного натяжения глазных капельмодельной смеси глазных капельПоверхностное натяжение изучалось для равномерного распределенияглазных капель по роговице во время инстилляции.
В норме значениеповерхностного натяжения слезной пленки варьируется в пределах 41-53 мН/м,если значение поверхностного значения офтальмологических растворов являетсяблизким к норме.Расчеттеоретическойципрофлоксациниосмолярностицианокобаламинсоздаютпоказал,чтоацикловир,гипоосмолярныйраствор,осмолярность которого составляет осмолярность составляет 6,79 мОсм/л, что необеспечивает достаточной изотоничности раствора глазных капель и можетвызывать чувство жжения при инстилляции.
Поэтому для создания необходимогозначенияизотоничностилекарственнойформырациональнымявляетсявключение в состав натрия хлорида в изотонической концентрации 0,9%.В таблице 14 представлены результаты исследований поверхностногонатяжения разрабатываемых глазных капель.68Таблица 14 – Поверхностное натяжение разрабатываемогомодельного раствора глазных капельСостав разрабатываемого модельногораствора глазных капельВода очищеннаяГЭЦ 0,4000 гАцикловир 0,2000 гБЦД 0,2000 гЦипрофлоксацин 1,0000 гЦианокобаламин 0,2000 гНатрия хлорид 0,9000 гВоды очищенной до 100 млПоверхностное натяжение σ,мН/м7353,1Совокупное снижение поверхностного натяжения в разрабатываемыхмодельных растворах составляет 1,37 раза относительно воды очищенной (мН/м),врезультатечегоможнопредположитьравномерноераспределениелекарственного средства по поверхности глаза. Поверхностное натяжениемодельных растворов является близким к значению натяжения слезной пленки.На основании проведенных исследований разработан состав модельногораствораглазныхкапель,содержащийацикловир,цианокобаламиниципрофлоксацина гидрохлорида в качестве гидрофильного полимера ГЭЦ.В качестве первичной упаковки для модельного раствора выбраны флаконымногоразового использования из стекла гидролитического 1-гокласса, объемом5 мл и одноразовые тюбик-капельницы, объемом 0,5 мл, из гранул полиэтиленанизкой плотности(0,927 г/см3) марки «PE Purell 3020 D», обладающие высокойжесткостью и химической стойкостью, состав разработанного модельногораствора представлен в таблице 15.Таблица 15 – Состав модельного раствора глазных капельКомпонентАцикловирБЦДЦипрофлоксацинЦианокобаламинНатрия хлоридаГЭЦВоды для инъекцийМодельный растворКонцентрация (г/л)2,02,010,02,09,02,0до 1000 мл69Модельные растворы представляют собой прозрачные жидкости ярко красного цвета.
Окраска растворов обусловлена введением в их составцианокобаламина.Осмолярностьмодельныхрастворовнаходитсяврегламентируемом диапазоне (319,21 мОсм/л), значения рН растворов вмодельной смеси 7,0-7,4 (таблица 16). Динамическая вязкость модельногораствора на основе 0,2%-го ГЭЦ составляет 15,0– 15,2 мПа·с. Модельный растворглазных капель получил рабочее название «Ациклир».Таблица 16 – Основные показатели модельной смеси глазных капель№1234ПоказательВязкость, мПа·сВодородный показатель (pH)Прозрачность и степень мутностиЦветностьМодельный раствор15,0-15,27,0-7,4прозрачныйжидкость ярко-красного цвета всоответствии с эталоном R73.6.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
