Диссертация (1090334), страница 10

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 10)

Измеряют оптическую плотностьполученного раствора на спектрофотометре в кювете с толщиной слоя 10 мм, придлине волны 550 нм используя в качестве раствора сравнения воду. Параллельноопределяют оптическую плотность раствора ГСО (СО) цианокобаламина.Содержание цианокобаламина в 1 мл препарата (Х), в миллиграммах,вычисляют по формуле:X D1  mo  20D1  moDo  10  200 Do  100где D1 – оптическая плотность испытуемого раствора;Do – оптическая плотность раствора ГСО (СО) цианокобаламина;mo – масса навески ГСО (СО) цианокобаламина, в миллиграммах.10 – количество препарата, взятого для анализа.Содержание C 63H88CoN14O14P (цианокобаламина) в 1 мл препарата должнобыть от 0,18 мг до 0,22 мг.Полученные экспериментальные данные обрабатывали с использованиемпрограммного обеспечения «MicrosoftWord 2010», «MicrosoftExcel 2010».

Припроведении исследования были реализованы современные физико-химические итехнологические методы. С целью получения достоверных, статистическисходимых результатов были соблюдены правила повторности опытов.54ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ С АЦИКЛОВИРОМ3.1. Исследование растворимости ацикловираС целью оптимизации решения поставленных задач разработан дизайнисследования фрагмента изучения возможности повышения растворимостиацикловира, включающий 3 основных этапа (рисунок 2).Рисунок 2 – Алгоритм исследования фрагмента повышения растворимостиВ соответствии с разработанным дизайном исследования, на первом этапепроводилась разработка технологической методики механохимической обработкиацикловира. Второй этап предполагает изучение растворимости ацикловира ссолюбилизаторами(бета-циклодекстрином,полиэтиленгликолем-6000,коллидоном-25).

Растворимость ацикловира изучали при микроизмельчении вдвух типах мельниц: шаровой мельнице МЛ-1 и струйной вихревой мельнице55ВСМ-10П с солюбилизаторами и без них. На пятом этапе исследования изучалирастворимость ацикловира при электроформовании нановолокон с двумя типамиполимеров: коллидоном – 25 и поликапролактоном (PCL).3.1. Изучение размеров частиц ацикловираи общей площади поверхности при механохимической обработкеКак было показано в литературном обзоре, ацикловир является одной изнаиболее эффективных противовирусных субстанций, однако он практическинерастворим в воде. Растворимость его составляет менее 2,5 мг / л согласно ГФXIII, поэтому квалифицируется как очень мало растворим в воде.

Разработкаметодики повышения растворимости ацикловира в воде является предпосылкойдля создания состава и технологии лекарственного средства в форме раствора.Исследования проводили согласно методикам, представленным в п. 2.2.2. главы 2.Установлено,чтоацикловир,измельченныйвтечение5минутморфологически представляет собой кристаллы неправильной формы в видеобъемных пластин, средний размер которых составляет 246,61 мкм (рисунок 3).Рисунок 3 – Микрофотография частиц ацикловира при измельчении 5 минутКак видно из рисунка 3, частицы измельченные в этом режиме имеютобщую площадь поверхности около 278,35 мкм 2.При микрофотосъемке частиц ацикловира, измельченного в режиме 10минут, получено изображение топографии частиц субстанции.56Рисунок 4 – Микрофотографии частиц ацикловира при измельчении 10 минутКак видно из рисунка 4, при измельчении в течение 10 минут частицыпредставляют собой сочетание микронизированной фракции и отдельныхкрупных кристаллов, средний размер которых составляет 950,1 мкм и 709,1 мкм.соответственно.На рисунке 5 представлены микрофотографии частиц ацикловира приизмельчении в течении 15 минут.Рисунок 5 – Микрофотографии частиц ацикловира при измельчениив течение 15 минутКак видно из рисунка 5, некоторые частицы, измельченные в течение15 минут обладают наибольшей площадью поверхности, около 3463,29 мкм2.На рисунке 6 представлены микрофотографии частиц ацикловира,измельченного в течении 30 минут.

Как видно из рисунка, частицы представляютсобой кристаллическую фракцию с размером частиц ацикловира около 1500мкм2., что несколько меньше, чем у частиц при режиме измельчения 10 минут.57Рисунок 6 – Микрофотографии частиц ацикловира – 30 минут измельченияКак видно из рисунка 6, после 15 минут измельчения частиц наблюдаетсяпроцесс агломерации частиц за счет сил межмолекулярного взаимодействия.Средний размер частиц составляет 221-484 мкм.

Частицы, представленные намикрофотографии,образуютмикронизированнуюфракцию.Зависимостьсреднего размера частиц от времени измельчения представлена на рисунке 7.Рисунок 7 – Изучение размеров частиц ацикловира в процессемикродиспергированияКак видно из рисунка 7, средняя площадь поверхности частицувеличивается в режиме измельчения 5-15 минут от 278,35 мкм2 до 2891, 98 мкм2.за счет образования агломератов. Полученные результаты определили объектдальнейших исследований – ацикловир, измельченный в шаровой вибрационноймельнице МЛ-1 в течение 10 минут.3.2.

Изучение растворимости ацикловира с солюбилизаторами3.2.1 Изучение растворимости ацикловира с БЦДОдним из технологических приемов повышения растворимости являетсявведение солюбилизаторов, поэтому на следующем этапе проводили изучение ихвлияния на растворимость ацикловира.58Как было описано в литературном обзоре, БЦД представляет собой один изнаиболее перспективных солюбилизаторов, поэтому дальнейшее исследованиебыло посвящено изучению растворимости ацикловира с БЦД. Методикаполучения комплекса с солюбилизатором представлена в главе 2.2.1. В программеHyperChem был сформирован комплекс ацикловира с бета-циклодекстрином,представленный на рисунке 9.Рисунок 9 – Комплекс ацикловира с бета-циклодекстриномКомплекс ацикловира с бета-циклодекстрином является стабильным,обладает минимальной стерической энергией.

Таким образом, теоретическиобосновано образование комплекса ацикловира с бета-циклодекстрином за счетобразования водородных и Ван-дер-Ваальсовых связей.Изучениерастворимостиацикловрапроводилисвыбраннымисолюбилизаторами и в соотношениях, представленных в таблице 10.№123456Таблица 10 – Солюбилизаторы, их соотношение с ацикловироми режимы измельчения смесейСоотношение ацикловир-солюбилизатор, режим измельченияАцикловир – БЦД 1:1, отдельное измельчение ацикловира 5-45 минут.БЦД не измельчался.Ацикловир– БЦД 1:1, отдельное измельчение ацикловира 10 минут,БЦД измельчение 5-60 минут.Ацикловир-БЦД 1:2, совместное измельчение 5-45 минут.Ацикловир-БЦД 1:0,5, совместное измельчение 5-45 минутАцикловир– БЦД 1:1 10 минут + ПЭГ-6000, режим 20 минутАцикловир –БЦД 1:1 10 минут с К-2559Соотношения ацикловир-солюбилизатор, представленные в таблице 10,измельчали в различных режимах измельчения. На следующем этапе проводилиизучение растворимости с БЦД по методике, представленной в главе 2.

Данныепредставлены на рисунке 10.Результаты изучения растворимости ацикловира с БЦД представлены нарисунке 10.Рисунок 10 – Изучение растворимости ацикловира с БЦД (образцы 1-4).Как видно из рисунка 10, оптимальное время измельчения ацикловира иБЦД составляет 10 минут, в соотношении 1:1 при измелчении 10 минут. Приувеличении содержания БЦД, в образце 3 количество перешедшего ацикловира враствор снижается. Максимальное количество ацикловира переходит в раствор изобразца 2, около 21, 67 мг из 100 мг навески ацикловира.При дальнейшем изучении растворимости ацикловира вкачествесолюбилизатора, согласно алгоритму исследования, был выбран ПЭГ-6000.Изучали влияние совместного измельчения образца 5. Зависимость количествакомплекса от времени измельчения представлена на рисунке 11.Рисунок 11 – Изучение растворимости образца 560Как видно из рисунка 11, оптимальное соотношение комплекса ацикловирБЦД к ПЭГ-6000 составляет 1:2.

Установлено, что в раствор переходит около 70%от массы навески ацикловира.На следующем этапе исследования ацикловира с солюбилизаторамиисследование проводили в образце 6.Рисунок 12– Изучение растворимости образца 6Как видно из рисунка 12, оптимальное соотношение комплекса ацикловирБЦД– К-25, составляет 1:4. При этом в раствор переходит до 24 мг ацикловира из100 мг. Обобщенные данные представлены в таблице 11.На следующем этапе исследования проводили изучение растворимостиацикловира при измельчении в струйной мельнице ВСМ-10П.Таблица 11 – Изучение растворимости ацикловира с солюбилизаторамина струйной мельнице№п/п1234567Количествоацикловира,перешедшего вВид используемых солюбилизаторовраствор изнавески массой100 мг, мгАцикловир, измельченный на струйной мельнице55,8Ацикловир, измельченный на струйной мельнице71,2с БЦД, измельченным в МЛ-1, 1:1Ацикловир, измельченный на струйной мельнице96,7с измельченными на МЛ-1 БЦД и ПЭГ 6000, 1:1:4Ацикловир, измельченный на струйной мельнице97,3с измельченными на МЛ-1 БЦД и К-25, 1:1:8Ацикловир,измельченныйнаструйной98,4мельнице с БЦДАцикловир, измельченный на струйной мельнице77,36с ПЭГ-6000Ацикловир, измельченный на струйной мельнице87,5с К-25Погрешностьопыта±0,006±0,006±0,006±0,006±0,006±0,006±0,00661Как видно из таблицы 11, наиболее эффективным является измельчениеацикловира в струйной мельнице с БЦД при соотношении 1:1, при этом в растворпереходит до 98, 4 мг ацикловира из 100 мг.На третьем этапе исследования была выдвинута гипотеза, заключающаяся втом, что растворение активного комплекса с солюбилизатором в ДМСО, которыйможет быть использован в составе глазных капель, позволит увеличитьрастворимостьацикловира.Поэтомуиспользованиедополнительныхрастворителей нецелесообразно.

Навеску комплекса ацикловир-БЦД около 0,2 г.растворяли в 1 мл ДМСО, затем доводили водой до метки в мерной колбе на 100млигомогенизировалиприпомощиультразвуковогогомогенизатораBandelinSonoplusHD 3200. Количество перешедшего в раствор ацикловираопределяли спектроскопическим методом.Согласно результатам, полученным на третьем этапе исследования,установлено, что при предварительном растворении комплекса ацикловира с БЦДв ДМСО, количество ацикловира, перешедшего в раствор, превышает на 4,9%результаты опыта без введения дополнительного растворителя на втором этапеисследования, что является недостаточным.В таблице 12 обобщены данные по изучению растворимости ацикловира вовсехисследуемыхрежимах;составахикомбинациях.Результатыспектроскопического анализа, полученные во время исследования, представленыв таблице 12.62Таблица 12 – Обобщенные данные растворимости ацикловира№ образцаСпособ обработкиI этап1.1.1.2.-1.3.Ацикловир неизмельченныйПроцентраствореногоацикловира ,%3,4Ацикловир, измельчение 10 минут4,2±0,02Ацикловир, измельчение 10 минут сБЦД,измельчение 30 минут, 1:1Ацикловир измельчение 10 минут с БЦД,измельчение 30 минут, с ПЭГ-6000, 1:2Ацикловир, измельчение 10 минут с БЦД,измельчение 30 минут, с К-25, 1:4Ацикловир, измельчение с БЦД,измельченным в течение 30 минут прирастворении ДМСОАцикловир, измельчение на ВСМ-10П20±0,0170,1±0,004694±0,00724,9±0,00655,8±0,006Ацикловир, измельченный на струйноймельнице с БЦД, измельченным в МЛ-1, 1:1Ацикловир, измельчение на ВСМ-10П сизмельченными на МЛ-1 БЦД и ПЭГ 6000,1:1:4Ацикловир, измельчение на ВСМ-10Пс измельченными на МЛ-1 БЦД и К-25, 1:1:871,2±0,00696,7±0,00697,3±0,006Ацикловир, измельчение на струйноймельнице с БЦДАцикловир, измельчение на ВСМ-10Пс ПЭГ-6000Ацикловир, измельчение на ВСМ-10Пс К-2598,4±0,00677,36±0,00687,5±0,006II этап2.1.2.2.2.3.IIIэтап3.1.IV этап4.1.V этап5.1.5.2.5.3.5.4.5.5.5.6.Стандартноеотклонение±0,03Таким образом, как видно из таблицы 12, на основании проведеныхисследований и данных, представленных в таблице 12 следует, что оптимальнымрежимом обработки субстанции ацикловира является измельчение ацикловира сБЦД на струйной мельнице.

Характеристики

Список файлов диссертации