Диссертация (Атипичный красный плоский лишай кожи и слизистой оболочки рта клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, совершенствование методов лечения), страница 6

Результаты гистологического исследования указывают на существенное повышение пролиферативной активности клеток при злокачественных процессах, по сравнению спредраковыми и воспалительными. Такая же зависимость была отмечена F.A. deSousa при иммуногистохимическом изучении индекса пролиферации маркера29PCNA клеток аКПЛ СОПР, лейкоплакии и плоскоклеточного рака полости рта[99]. Что касается индекса пролиферации Ki 67, то при КПЛ СОПР он варьировалот 13 до 20%, а при лейкоплакиях полости рта составлял в среднем 36% [100;187]. Однако литературных данных о сравнительной оценке индекса пролиферации Ki 67 клеток очага поражения аКПЛ СОПР, лейкоплакии и плоскоклеточногорака в доступной литературе нами найдено не было.С другой стороны, хорошо известна ассоциация злокачественного потенциала опухолей (в частности инвазии и дифференцировки клеток) с особенностямиэкспрессии в клетках адгезивных молекул и в частности - Е-кадгерина, которыйзакономерно обнаруживается на мембране клеток нормальной СОПР [220].Однако литературные данные об экспрессии Е-кадгерина на мембранеэпителиальных клеток при КПЛ СОПР весьма противоречивы.

В разных исследованиях его экспрессия варьировала от нормальной по интенсивностидо едва выраженной [102; 199]. Наибольшее снижение было отмечено при таких атипичных формах КПЛ СОПР, как атрофическая и эрозивно-язвенная [199].При лейкоплакии легкой и средней степени отмечалась преимущественно нормальная мембранная экспрессия этого маркера, а при тяжелой дисплазии онаснижалась [180]. При плоскоклеточном раке снижение интенсивности экспрессииЕ-кадгерина было еще существеннее или его экспрессия отсутствовала [214; 220].Приведенные данные позволяют предполагать прогрессивное уменьшение нормальной мембранной экспрессии Е-кадгерина и нарастание его аномальной экспрессии или отсутвие реакции при лейкоплакии и плоскоклеточном раке слизистой оболочки полости рта, в отличие от аКПЛ СОПР.1.8.

Методы леченияТерапия аКПЛ, который нередко протекает в сочетании с типичными и атипичными высыпаниями на слизистых оболочках требует от врача особого внимания и обычно проводится комплексно, с использованием современных средств иметодов [26]. Однако ввиду отсутствия на сегодняшний день ясного представле-30ния об этиопатогенезе КПЛ, лечение его носит преимущественно симптоматический характер и не исключает рецидивов [13].При ограниченном аКПЛ кожи терапией выбора являются местные кортикостероиды I и II классов [15]. Для уменьшения зуда применяют антигистаминныепрепараты и противозудные местные средства (с ментолом, лидокаином и др.).При гипертрофическом КПЛ кожи применяют мазь элоком С под окклюзионную повязку, проводят химическую деструкцию очага 5-фторурацилом, 33% трихлоруксусной кислотой, подофиллотоксином, при неэффективности этих методовназначают внутриочаговые инъекции триамсинолона [150].При фолликулярном КПЛ кожи применяют антигистаминные препараты,элоком, внутриочаговые инъекции триамсинолона, синтетические антималярийныепрепараты, ретиноиды, преднизолон (внутрь по 30-40 мг в сутки в течение 3 месяцев), короткие курсы циклоспорина [77].При неэффективности местного лечения применяют внутрь синтетическиеантималярийные препараты (делагил) [1].При резистентности к лечению назначают метотрексат внутримышечно 15-201 раз в неделю, в течении 10 недель; внутривенные инъекции циклоспорина, илипероральный прием по 2,5-5 мг/кг/ в сутки в 2 введения (приема) на протяжении 3-4недель (продолжительность приема не дольше 6 месяцев, это связано с нефротоксичностью) [72; 111; 128; 164] или циклофлосфамид внутримышечно по 50-100мг/сут в течение 5-7 недель.

Сообщается также о применении при КПЛ азатиоприна[160] и ацитретина (внутрь по 30мг в сутки в течение 8 недель) [185].При неострых формах распространенного аКПЛ кожи используют узкополосную УФ-В-терапию, эффективность которой основана на активации выработки противовоспалительных цитокинов [197]. При генерализованном или упорном кпроводимому лечению аКПЛ проводят УФ-A1 терапию [183; 190], а также сочетанную узкополосную средневолновую (311нм) и широкополосную длинноволновую(320-400 нм) фототерапию [63]. Резистентные к лечению очаги аКПЛ полости рта,включая диспластические, удаляют хирургически или воздействуют лучами лазе-31ра, реже применяют аппликации мази с блеомицином, витамином А или ацитретин [90; 156].При аКПЛ СОПР проводят гигиеническую обработку полости рта, котораянаиболее важна при стоматологической патологии.

Во время санации необходимоустранять местные травмирующие факторы - провести шлифовку острых краев зубов и рациональное протезирование после консультации врача-ортопеда. Такженазначается диета с исключением грубой, горячей, пряной пищи и отказ от курения[20]. В комплексном лечении аКПЛ СОПР рекомендуется применение антиоксидантов [45], так как от степени оксидативных нарушений зависит интенсивностьвоспалительного процесса [50;51].При эрозивных и эрозивно-язвенных поражениях полости рта показаны полоскания полости рта 2-3% раствором борной кислоты, натрия гидрокарбоната, 1% танина; применение солкосерил – дентальной адгезивной пасты [1], адгезивной мазис бета-аминокапроновой кислотой [55], полимерной пленки, содержащей природный биологически активный нафтохинон- шиконин [1], топических кортикостероидов (гидрокортизон, тридерм и др.) [61; 62; 204], коллагенсодержащих препаратов,лечебных паст и пробиотика [34].Н.Ю.Миропольская и соавт.

oтмечали уменьшение очага эрозивно-язвенногоКПЛ СОПР в 2 раза на фоне противопаразитарной терапии, проводимой по поводуналичия у больных гельминтов [27].Закрепляет результат местной и системной терапии КПЛ СОПР лечение сопутствующих очагов хронической инфекции (пародонтита) [3], общеукрепляющаятерапия и изменение характера питания [24], рациональное протетическое лечение[12].Полоскания полости рта 25% раствором тетрациклина, действующим награмположительные и грамотрицательные бактерии и простейшие, подавляющимуровень Т-лимфоцитов, ММП и продукцию цитокинов, приводит к снижению боли и полной эпителизации эрозий после 6- недельного лечения [104]. Однако длительность (6 недель) лечения и связанные с препаратом побочные эффекты (раз-32дражение пищеварительного тракта, гиперчувствительность) ограничивают егоприменение [188].По данным большинства исследователей, на сегодня терапией 1-й линииаКПЛ СОПР являются местные кортикостероидные препараты I и II классов ссильным противовоспалительным действием, снижающие продукцию цитокинов,а также количество и функции различных иммунных клеток в местах воспаления[47; 181], но их применение нередко приводит к кандидозу полости рта, что требует назначения противогрибковой терапии [166].Ускоряют эпителизацию эрозий аппликации мази такролимус (иммуносупрессивного препарата, который угнетает формирование цитотоксических лимфоцитов, снижает активацию Т-клеток, а также уменьшает зависимую от Тхелперов В-клеточную пролиферацию, формирование лимфокинов (IL-2, IL-3,IFN-γ) и экспрессию IL-2 и крем пимекролимус (препятствующего высвобождению тучными клетками биологически активных веществ) [176; 213].Системные кортикостероиды резервируются для обострений и распространенных поражений, не отвечающих на терапию местными кортикостероидами.При этом назначают короткие курсы преднизолона или бетаметазона [60; 162],реже применяют внутриочаговые инъекции гидрокортизона, дексаметазона, триамсинолона [143; 150; 208], однако они болезненны, не обязательно эффективны имогут приводить к атрофии слизистой [206].

Применение системных кортикостероидов приводит к множеству побочных эффектов и осложнений (гипергликемия,нарушения водно-электролитного обмена, повышение артериального давления,ульцерогенный эффект, миопатия, катаракта, глаукома, нарушения психики, остеопороз, асептические некрозы кости, тромбэмболические нарушения, гематологические изменения, угнетение функции коры надпочечников и т.д.) [9].Для уменьшения воспаления и боли при эрозивно-язвенной форме КПЛСОПР используют доксициклин (внутрь по 0,1 г 2 раза в день в течение 14 дней сназначением в дальнейшем курса гистоглобулина) [1], полоскания с циклоспорином А [78].33На иммуномодулирующем эффекте основано успешное применение приаКПЛ СОПР ретиноидов как в виде монотерапии, так и в комплексе с кортикостероидными препаратами, но они недостаточно эффективны при эрозивной формеКПЛ СОПР [189].Из иммуносупрессантов при аКПЛ СОПР применяется мофетила микофенолат - препарат, селективно ингибирующий пролиферацию Т- и В-лимфоцитов вместах воспаления путем подавления инозин-монофосфагтдегидрогеназы и нарушающий антигенную презентацию [95].

Однако он недостаточно эффективен итребует длительного лечения [151].Более обнадеживающие результаты при КПЛ СОПР дает метотрексат [152] антагонист фолиевой кислоты с широким спектром противовоспалительного и иммуносупрессивного действий, обеспечивающий снижение клеточной пролиферации,повышение клеточного апоптоза, изменение экспрессии молекул клеточной адгезии,оказывающий влияние на продукцию цитокинов и, что самое важное, – повышающий уровень противовоспалительного агента –эндогенного аденозина [147].Метотрексат подавляет оксидативную активность нейтрофилов, ингибируетскопления воспалительных клеток путем модуляции экспрессии молекул адгезиитаких как бета2 интегрин, L- селектин и молекула адгезии CD11b/CD18, препятствует Fc-гамма рецепторопосредованной активности фагоцитов, подавляет продукциюоксида азота и синтез его макрофагами, а также провоспалительные цитокины TNFα, IL-2, IL-6 и IL-8 [121; 207]. При этом низкие дозы метотрексата (7,5 мг в неделю) обеспечивают выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект препарата за счет переключения синтеза цитокинов с Th1 (IL-2, IFNγ) на Th2 (IL-10) тип [32]Метотрексат используется преимущественно при кожном [136] и вульвовагинальном [82] аКПЛ и его использование при аКПЛ СОПР изучено недостаточно.Лишь отдельные авторы применили его при аКПЛ СОПР, причем это сообщенияоснованы на ограниченном клиническом материале.

Так, D.C. Torti и соавт (2007)применили его внутрь по 2,5-12,5 мг в неделю при тяжелых агрессивных формах34КПЛ СОПР [208], а I. Manousaridis и соавт.(2013) отметили его хорошую переносимость, как препарата второй линии, для лечения упорных случаев КПЛ СОПР [164].Отдельные авторы отмечали эффект при аКПЛ СОПР дапсона, обладающего противовоспалительной активностью путем подавления миграции полиморфноядерных лейкоцитов [211], полиоксидиния, восстанавливающего функцию фагоцитирующих клеток крови [43], антиоксиданта мексидола [44], комбинации витаминного комплекса Менопейс и анксиолитика Адаптола [37].Ряд авторов при упорном аКПЛ, протекающем на фоне гангренозной пиодермии, а также при ВГС и КПЛ пищевода применяли инфузии ретуксимаба (моноклональное антитело анти-CD-20) [168;127;120].Из ингибиторов TNF-α – моноклональных антител, обладающих противовоспалительной и иммунорегуляторной активностью- в лечении аКПЛ СОПР чаще используют этанерцепт, но его высокая стоимость и необходимость длительного лечения существенно ограничивает использование метода [223].

Побочныеэффекты - помимо уплотнений в месте инъекции - повышенный риск присоединения вторичных инфекций, сердечная недостаточность, развитие злокачественных новообразований [141].Ряд авторов отмечают эффективность при тяжелом эрозивном аКПЛ СОПРлазеротерапии [35;39], в том числе на акупунктурные точки [25] и фотодинамической терапии (ФДТ) с фотосенсибилизаторами толуидиновым синим и 8метоксипсораленом (8-МОП), в связи с ее способностью к индукции апоптоза гиперпролиферирующих воспалительных клеток [133;36]. По мнению авторов, метод является минимально инвазивным и оказывает эффект без формированиярубцов.ФДТ наряду с хирургической эксцизией и лазерным удалением, а также, аппликацией цитостатиков (блеомицина) и системных препаратов витамина А используют при аКПЛ СОПР с явлениями озлокачествления [66].При наличии бляшек в полости рта применяют хирургические методы- кюретаж и криохирургию с использованием свободных мягких тканевых лоскутов.Метод не используется при эрозивной и атрофической формах КПЛ СОПР.