Диссертация (Атипичный красный плоский лишай кожи и слизистой оболочки рта клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, совершенствование методов лечения), страница 2

et al., 2011; Gillenwater A.M. et al., 2013].В настоящее время с этой целью используют данные гистологического исследования биоптата очага поражения, причем исключение плоскоклеточного ракаможет потребовать изучения ступенчатых срезов препарата [Qari H.

et al., 2015].Результаты гистологического исследования указывают на существенное повышение пролиферативной активности клеток при злокачественных процессах, посравнению с предраковыми и воспалительными. Такая же зависимость была отмечена F.A.

de Sousa и при иммуногистохимическом изучении индекса пролиферации маркера PCNA клеток КПЛ СОПР, лейкоплакии и плоскоклеточного ракаполости рта [de Sousa F.A. et al., 2009]. Что касается индекса пролиферации Ki 67,то при КПЛ СОПР он составлял от 13 до 20% [De Sousa F.A. et al., 2009; Rosa E.A.et al. 2015]. Однако литературных данных о сравнительной оценке индекса пролиферации Ki 67 клеток очага поражения аКПЛ СОПР, лейкоплакии и плоскоклеточного рака в доступной литературе нами найдено не было.

Не проводилось идетальное изучение особенностей локализации указанного маркера в ткани приэтих болезнях.С другой стороны, известна ассоциация злокачественного потенциала опухолей (в частности инвазии и дифференцировки клеток) с особенностями экспрессии в клетках адгезивных молекул, и в частности - Е-кадгерина, закономернообнаруживаемого на мембране клеток нормальной СОПР [Yogesh T.L. et al. 2011].Однако экспрессия Е-кадгерина на мембране эпителиальных клеток приКПЛ СОПР изучена недостаточно: в разных исследованиях интенсивностьее варьируют от нормальной до едва выраженной [Du Y.

et al., 2015; Sridevi U.et al., 2015] с наибольшим снижением при атрофической и эрозивно-язвеннойформах [Sridevi U. et al., 2015]. При лейкоплакии легкой и средней степени тяжести экспрессия маркера была мембранной и нормальной по интенсивности, притяжелой - сниженной [Pigatti, F.M. et al., 2015], при плоскоклеточном раке - низкой [Yogesh T.L. et al. 2011; von Zeidler S.V. et al., 2014]. Приведенные данные9позволяют предполагать прогрессивное уменьшение нормальной мембраннойэкспрессии Е-кадгерина и нарастание его аномальной экспрессии при лейкоплакии и плоскоклеточном раке СОПР, в отличие от аКПЛ СОПР.С целью подтверждения этого предположения и разработки на этойоснове нового метода дифференциальной диагностики аКПЛ СОПР, лейкоплакии и плоскоклеточного рака той же локализации мы провели сравнительное изучение пролиферативной активности составляющих эти процессыклеток с использованием маркера к антигенам ядер пролиферирующих клетокKi 67 и маркера адгезии Е-кадгерина.Терапия аКПЛ кожи, который нередко протекает в сочетании с типичнымии атипичными высыпаниями на слизистых оболочках, требует от врача особоговнимания и обычно проводится комплексно, с использованием современныхсредств и методов [Мигалова Е.

М. и др., 2014]. Однако ввиду отсутствия на сегодняшний день ясного представления об этиопатогенезе КПЛ, лечение его носитпреимущественно симптоматический характер, не исключает рецидивов заболевания [Григорьев С.С. и др., 2014].С учетом этого, необходим поиск эффективных и патогенетически обоснованных методов лечения аКПЛ и аКПЛ СОПР, разработанных в том числе на основе подбора однородной группы больных аКПЛ СОПР путем совершенствования дифференциальной диагностики его с лейкоплакией и плоскоклеточным раком той же локализации.В связи с этим наше внимание привлек метод экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ), примененный рядом зарубежных авторов при генерализованном КПЛ, однако эти данные были основаны на единичных наблюдениях [EdelsonR.L., 1991; Koppelhus U.

et al., 2014; Adamski J. et al., 2015]. Что касается аКПЛСОПР, то использующийся в лечении этой патологии цитостатик метотрексат давалмногочисленные побочные эффекты и осложнения (гепатотоксичность, панцитопению и др.) и требовал после каждой кумулятивной дозы 1,5 г проведения биопсии печени [Kozub P. et al. 2011]. В этой связи, при разработке новых подходов к лечению10аКПЛ СОПР нами было обращено внимание на противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект низких доз метотрексата [Насонов Е.Л., 2000].Степень научной изученности и разработанности исследованияСложность диагностики и лечения КПЛ обусловлена нарастанием частотымногочисленных атипичных форм этого заболевания [Хайретдинова К.Ф.

и др.,2015; Ханова С.А. и др., 2013]. Однако в связи с тем, что КПЛ является междисциплинарной проблемой, в решении которой участвуют дерматологи и стоматологи, требуется уточнение данных о частоте сочетанного аКПЛ кожи и аКПЛСОПР. Учитывая это, а также нередко тяжелое, резистентное к терапии и рецидивирующее течение таких сочетанных поражений, включая вульвовагинальногингивальный синдром (ВГС), актуальным является оптимизация подходов к обследованию и лечению больных аКПЛ [Мигалова Е. М. и др., 2014].

Кроме того, всвязи с клиническим сходством и возможностью трансформации аКПЛ СОПР влейкоплакию и плоскоклеточный рак [Accurso B.T. et al., 2011; Fitzpatrick S.G. etal., 2014; Gillenwater A.M. et al., 2013; Taghavi Zenouz A. et al., 2012; Zvidi I. et al.,2012], актуальным также является совершенствование методов дифференциальной диагностики аКПЛ СОПР от этих заболеваний. В этой связи наше вниманиебыло обращено на опубликованные за рубежом данные иммуногистохимическогоизучения индекса пролиферации маркера PCNA в клетках аКПЛ СОПР, лейкоплакии и плоскоклеточного рака полости рта, свидетельствовшие о существенномповышении этого индекса при злокачественных процессах, по сравнению спредраковыми и воспалительными [de Sousa F.A.

et al., 2009]. Однако, данных осравнительной оценке индекса пролиферации Ki 67 клеток очагов пораженияаКПЛ СОПР, лейкоплакии и плоскоклеточного рака в доступной литературе наминайдено не было. Не проводилось и сравнительного изучения при указанных заболеваниях экспрессии на мембране эпителиальных клеток другого иммуногистохимического маркера злокачественного роста - Е-кадгерин [Yogesh T.L.

et al.,2011]. При КПЛ СОПР данные о его экспрессии были противоречивыми (экспрессия варьировала от нормальной до едва заметной) [Du Y. et al., 2015; Sridevi U. et11al., 2015]. При лейкоплакии легкой и средней степени тяжести экспрессия маркера была мембранной и нормальной по интенсивности, при тяжелой - сниженной[Pigatti, F.M. et al., 2015], при плоскоклеточном раке - низкой [Yogesh T.L. et al.2011; von Zeidler S.V.

et al., 2014]. Приведенные данные позволили сделать предположение о вероятном прогрессивном уменьшении нормальной мембраннойэкспрессии Е-кадгерина при аКПЛ СОПР с нарастанием его аномальной экспрессии при лейкоплакии и плоскоклеточном раке полости рта. С целью подтверждения этих предположений и разработки на этой основе нового метода дифференциальной диагностики аКПЛ СОПР, лейкоплакии и плоскоклеточного рака той желокализации нами было проведено сравнительное иммуногистохимическое изучение пролиферативной активности составляющих эти процессы клеток с использованием маркера пролиферации Ki 67 и маркера адгезии Е-кадгерина.Терапия аКПЛ наиболее сложна при его сочетании с аКПЛ СОПР и как правило проводится комплексно с применением системных кортикостероидов, иммуносупрессантов, ароматических ретиноидов.

Однако в связи с неясностьюэтиопатогенеза этого заболевания, лечение его носит преимущественно симптоматический характер, нередко сопровождаясь выраженными побочными эффектами и осложнениями, а также не исключает рецидивов [Григорьев С.С. и др.,2014]. Это требует разработки новых эффективных методов лечения аКПЛ кожи иаКПЛ СОПР, которые должны быть обоснованы патогенетически.В связи с этим наше внимание привлек метод экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ), основанный на выделении мононуклеарных клеток периферической крови после перорального приема 8-метоксипсоралена (8-МОП), облучении этих клеток УФ-А с последующей их реинфузией пациенту, который суспехом применялся в лечении ряда больных генерализованным КПЛ [ EdelsonR.L., 1991; Koppelhus U. et al., 2014.; Adamski J.

et al., 2015], а также успешное использование при аКПЛ СОПР антагониста фолиевой кислоты – метотрексата, оказывающее в низких дозах противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект [Насонов Е.Л., 2000]. Однако данные об эффективности ЭФХТ при аКПЛ12были основаны на единичных наблюдениях, без оценки патогенетический обоснованности метода.Исходя их вышеуказанного, а также с учетом важной роли иммунныхнарушений в развитии аКПЛ кожи и аКПЛ СОПР, при аКПЛ кожи нами былоприменено комплексное лечение с использованием нового метода адоптивнойиммунотерапии –ЭФХТ (на курс 4 сеанса), а при аКПЛ кожи в сочетании с аКПЛСОПР метода ЭФХТ (4 сеанса) в сочетании с однократной внутримышечной инъекцией метотрексата в дозе 10,0 мг, проводимой после второго сеанса ЭФХТ.Цель исследованияРазработка комплексного лечебно-диагностического алгоритма, позволяющего индивидуализировать обследование и определить особенности примененияэкстракорпоральной фотохимиотерапии при различных формах и ассоциациях атипичного красного плоского лишая кожи и слизистых оболочек полости рта.Задачи исследования1.

Оценить структуру атипичных клинических форм красного плоского лишая кожии слизистых оболочек в популяции жителей региона Московской области.2. Провести сравнительное исследование экспрессии маркера Ki 67 в клетках атипичного красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта, веррукознойлейкоплакии и плоскоклеточного рака той же локализации с целью разработкиметода их дифференциальной диагностики.3. Провести сравнительное исследование экспрессии маркера Е-кадгерина в клеткахатипичного красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта, веррукозной лейкоплакии и плоскоклеточного рака той же локализации с целью разработки метода их дифференциальной диагностики.4.

Установить особенности иммунных нарушений при атипичном красном плоскомлишае кожи на основе проведения иммунофлюоресцентного анализа экспрессиилинейных, адгезивных и активационных молекул.5. Установить особенности иммунных нарушений при атипичном красном плоскомлишае кожи в сочетании с атипичным красным плоским лишаем полости рта на13основе проведения иммунофлюоресцентного анализа экспрессии линейных, адгезивных и активационных молекул.6. Провести сравнительное изучение влияния экстракорпоральной фотохимиотерапии при атипичном красном плоском лишае кожи на динамику клинических показателей по сравнению с традиционной терапией на основании международныхстандартов оценки эффективности, а также показать патогенетическую направленность метода.7.