Диссертация (Молекулярно-генетические основы ювенильного артрита), страница 13

Кроме того, наблюдалась тенденция кснижению доли аллеля LTA rs909253*A у пациентов с данной патологией(pcor=0,099). Наиболее удачной моделью наследования оказалась рецессивная,согласнокоторойдляповышениярискаразвитияперсистирующегоолигоартикулярного варианта ЮИА необходимо присутствие в генотипе двухкопий аллеля LTA rs909253*G (GG против AG+AA, p=0,036). При анализе с учетомпола индивидов было отмечено незначительное повышение частоты генотипа LTArs909253*GG у мальчиков с рассматриваемым вариантом ЮИА (pcor=0,065).Исследование гаплотипов локусов TNFA rs1800629 и LTA rs909253 позволилоустановитьналичиевзаимосвязигаплотипаG-Gсповышеннойпредрасположенностью к персистирующему олигоартикулярному варианту ЮИА(p=0,015, OR=1,62, 95% CI 1,10-2,39).

После стратификации по полу оказалось, чтоданная ассоциация характерна только для девочек (p=0,02, OR=1,77, 95% CI 1,102,87).71Таблица 6 ‒ Анализ распределения полиморфных вариантов локусов у пациентов с персистирующим олигоартикулярнымвариантом ЮИА и в контрольной группеЛокусыГеныrsTNFA1800629LTA909253IL1B16944IL2-216822844IL2RA2104286IL61800795IL101800872MIF755622CTLA43087243NFKB1 28362491PTPN22 2476601PADI42240336Общая группа (д+м)Aлле- Частоты вариантов:Modelлиу пациентов, %в контроле, %varOR(1)/(2)(2) (11)/(12) /(22)p95% CI11,2 78,6/20,4/1,0G/ANSNS13,2 76,3/21,1/2,635,7 43,9/40,8/15,3rec2,11A/G29,4 49,1/43,0/7,9 0,036 1,07-4,1432,7 43,9/46,9/9,2C/TNSNS37,9 38,9/46,5/14,68,2 83,7/16,3/0,0rec§0,00G/T12,1 78,7/18,4/2,9 0,024 0,00-NA16,8 69,4/27,6/3,1A/GNSNS17,4 68,4/28,4/3,246,4 28,6/50,0/21,4 log-ad1,70G/C0,00161,22-2,3834,2 42,1/47,4/10,524,0 58,2/35,7/6,1 log-ad0,69C/A31,6 47,7/41,5/10,8 0,041 0,48-0,9918,9 65,3/31,6/3,1G/CNSNS21,8 60,2/36,0/3,833,2 46,9/39,8/13,3G/ANSNS34,6 42,7/45,3/12,036,7 39,8/46,9/13,3 log-ad0,72I/D44,9 31,0/48,2/20,8 0,043 0,52-0,9914,8 72,4/25,5/2,0 over-d1,90G/A9,4 83,0/15,2/1,8 0,023 1,11-3,2738,3 38,8/45,9/15,3G/ANSNS43,1 32,3/49,3/18,5Девочки (д)Частоты вариантов:Modelу пациентов, %в контроле, %varOR(2) (11)/(12)/(22)p95% CI10,0 80,0/20,0/0,0NSNS14,4 73,7/23,7/2,536,2 40,0/47,7/12,3NSNS30,3 47,0/45,3/7,637,7 35,4/53,8/10,8NSNS37,1 39,0/47,9/13,110,8 78,5/21,5/0,0 rec§0,0012,3 78,8/17,8/3,4 0,047 0,00-NA16,9 69,2/27,7/3,1NSNS16,7 69,9/26,7/3,441,5 29,2/58,5/12,3 dom1,840,0391,02-3,3432,8 43,2/47,9/8,923,8 56,9/38,5/4,6NSNS32,6 46,2/42,4/11,420,0 63,1/33,8/3,1NSNS22,2 59,7/36,0/4,234,6 46,2/38,5/15,4NSNS36,4 39,4/48,3/12,340,0 35,4/49,2/15,4NSNS47,2 28,4/48,7/22,918,5 66,2/30,8/3,1 dom2,429,4 82,6/16,2/1,3 0,0058 1,31-4,4735,4 43,1/43,1/13,8NSNS43,2 32,6/48,3/19,1Мальчики (м)Частоты вариантов:Modelу пациентов, %в контроле, %varOR(2) (11)/(12)/(22)p95% CI13,6 75,8/21,2/3,0NSNS10,4 82,1/15,1/2,834,8 51,5/27,3/21,2NSNS27,4 53,8/37,7/8,522,7 60,6/33,3/6,1 log-ad0,4839,6 38,7/43,4/17,9 0,014 0,25-0,893,093,9/6,1/0,0 log-ad0,2411,8 78,3/19,8/1,9 0,022 0,06-1,0516,7 69,7/27,3/3,0NSNS18,9 65,1/32,1/2,856,1 27,3/33,3/39,4 rec3,940,00271,63-9,5737,3 39,6/46,2/14,224,2 60,6/30,3/9,1NSNS29,2 50,9/39,6/9,416,7 69,7/27,3/3,0NSNS20,8 61,3/35,8/2,830,3 48,5/42,4/9,1NSNS30,7 50,0/38,7/11,330,3 48,5/42,4/9,1NSNS39,6 36,8/47,2/16,07,684,8/15,2/0,0NSNS9,484,0/13,2/2,843,9 30,3/51,5/18,2NSNS42,9 31,4/51,4/17,1ni(д+м/д/м)98/65/33342/236/10698/65/33342/236/10698/65/33342/236/10698/65/33342/236/10698/65/33342/236/10698/65/33342/236/10698/65/33342/236/10698/65/33342/236/10698/65/33342/236/10698/65/33342/236/10698/65/33341/235/10698/65/33341/236/105Примечание ‒ Здесь и далее знаком § отмечены модели, различия по которым не достигли уровня статистической значимости при анализес помощью точного двустороннего теста Фишера.72Для генотипов и аллелей полиморфного локуса IL1B rs16944 ассоциаций сразвитием персистирующего олигоартикулярного варианта ЮИА в общей группеи у девочек выявлено не было (p>0,1).

В то же время у мальчиков сперсистирующим олигоартикулярным вариантом ЮИА частота генотипа IL1Brs16944*СС оказалась значительно выше, а аллеля IL1B rs16944*T – значительнониже, чем у юношей в контроле (*СС: 60,61% против 38,68%, p=0,044, pcor=0,045,OR=2,439, 95% CI 1,085-5,475; *T: 22,73% против 39,62%, p=0,013, pcor=0,012,OR=0,448, 95% CI 0,241-0,837 соответственно).При изучении моделейнаследования наиболее удачной оказалась лог-аддитивная, согласно которойкаждая копия аллеля IL1B rs16944*T вносит вклад в снижение риска формированиярассматриваемой патологии у мальчиков (2TT+CT против СС, p=0,014).При исследовании распределения частот генотипов и аллелей полиморфноголокуса IL2-IL21 rs6822844 у пациентов с персистирующим олигоартикулярнымвариантом ЮИА и у индивидов контрольной группы существенных различий ненаблюдалось, в том числе и у девочек (p>0,1).

Однако следует отметить, чтостатистически значимые результаты были получены при проверке рецессивноймодели наследования (TT против GG+GT: p=0,024 без учета пола и p=0,047 удевочек). В то же время у мальчиков с персистирующим олигоартикулярнымвариантом ЮИА было установлено существенное повышение доли генотипа IL2IL21 rs6822844*GG и снижение доли аллеля IL2-IL21 rs6822844*T, в сравнении сконтролем (*GG: 93,94% против 78,30%, p=0,041, pcor=0,040, OR=4,295, 95% CI1,133-19,229; *T: 3,03% против 11,79%, p=0,034, pcor=0,033, OR=0,234, 95% CI0,053-0,898 соответственно).

Лучше других полученные для мальчиков результатыописывала лог-аддитивная модель наследования (2TT+GT против GG, p=0,022).Анализ полиморфного локуса IL6 rs1800795 показал, что при персистирующемолигоартикулярном варианте ЮИА частоты генотипа IL6 rs1800795*CC и аллеля IL6rs1800795*C были статистически значимо выше, а частота генотипа IL6rs1800795*GG – статистически значимо ниже, чем в контрольной группе (*СС:21,43% против 10,53%, p=0,010, pcor=0,008, OR=2,318, 95% CI 1,284-4,115; *C: 46,43%против 34,21%, p=0,002, pcor=0,003, OR=1,667, 95% CI 1,201-2,303; *GG: 28,57%73против 42,11%, p=0,019, pcor=0,019, OR=0,550, 95% CI 0,338-0,903 соответственно).Наиболее удачно приведенные различия также отражала лог-аддитивная модельнаследования, а аддитивный рисковый эффект в отношении формированияперсистирующего олигоартикулярного варианта ЮИА наблюдался для аллеля IL6rs1800795*C (2СС+GC против GG, p=0,0016).

После стратификации по полуассоциации по генотипу IL6 rs1800795*CC и аллелю IL6 rs1800795*C сохранилисьтолько для мальчиков (*СС: p=0,003, pcor=0,003, OR=3,943, 95% CI 1,682-8,998; *C:p=0,010, pcor=0,010, OR=2,148, 95% CI 1,219-3,709), а по генотипу IL6 rs1800795*GG‒ только для девочек (p=0,046, pcor=0,048, OR=0,543, 95% CI 0,295-0,988). Различияпо аллелям локуса IL6 rs1800795 у девочек достигли лишь уровня тенденции(pcor=0,077). Наиболее удачной моделью наследования при персистирующемолигоартикулярном варианте ЮИА у мальчиков оказалась рецессивная (СС противGG+GC, p=0,0027), а у девочек – доминантная (GC+CC против GG, p=0,039).При исследовании полиморфного локуса IL10 rs1800872 было выявленосущественноеснижениедолиаллеляIL10rs1800872*Аупациентовсперсистирующим олигоартикулярным вариантом ЮИА, в сравнении с индивидамиконтрольной группы (23,98% против 31,58% соответственно, p=0,042, pcor=0,041,OR=0,683, 95% CI 0,471-0,981).

Кроме того, была отмечена тенденция к более частойвстречаемости генотипа IL10 rs1800872*CC при указанной патологии (pcor=0,083).Лучше других полученным результатам соответствовала лог-аддитивная модельнаследования, а в качестве протективного маркера с аддитивным эффектом вотношении формирования персистирующего олигоартикулярного варианта ЮИАвыступал аллель IL10 rs1800872*А (2AA+CA против СС, p=0,041). При анализе сучетом пола индивидов сходные различия по аллелю IL10 rs1800872*А сохранилисьтолько на уровне тенденции и только для девочек (pcor=0,066).При анализе полиморфного локуса PTPN22 rs2476601 было зарегистрированостатистически значимое повышение частот генотипа PTPN22 rs2476601*GA и аллеляPTPN22 rs2476601*А, а также снижение частоты генотипа PTPN22 rs2476601*GG упациентов с персистирующим олигоартикулярным вариантом ЮИА, в сравнении сконтрольной группой (*GA: 25,51% против 15,25%, p=0,024, pcor=0,022, OR=1,903,7495% CI 1,120-3,293; *A: 14,80% против 9,38%, p=0,035, pcor=0,035, OR=1,677, 95% CI1,048-2,665; *GG: 72,45% против 82,99%, p=0,029, pcor=0,029, OR=0,539, 95% CI 0,3210,923 соответственно).

Однако после стратификации по полу выявленные ассоциацииоказались характерны и даже усилились только для девочек (*GA: p=0,012, pcor=0,012,OR=2,304, 95% CI 1,250-4,204; *А: p=0,007, pcor=0,008, OR=2,192, 95% CI 1,287-3,786;*GG: p=0,006, pcor=0,006, OR=0,413, 95% CI 0,222-0,77). Результаты, полученные безучета пола, наиболее удачно отражала сверхдоминантная модель наследования (GAпротив GG+AA, p=0,023), а у девочек – доминантная (GA+AA против GG, p=0,0058).Пограничный уровень значимости был установлен в отношении более редкойвстречаемостиаллеляNFKB1rs28362491*Dприперсистирующемолигоартикулярном варианте ЮИА, в сравнении с контрольной группой (36,73%против 44,88% соответственно, p=0,049, pcor=0,049, OR=0,713, 95% CI 0,512-0,989).Лучшедругихприведенныеданныеотражалалог-аддитивнаямодельнаследования, согласно которой каждая копия аллеля NFKB1 rs28362491*D вноситвклад в снижение риска соответствующей патологии (2DD+ID против II, p=0,043).После стратификации по полу выявленная ассоциация не сохранилась, вероятно, всвязи с уменьшением объема выборок (p>0,1).Для вариантов локусов TNFA rs1800629 (изолированно), IL2RA rs2104286, MIFrs755622, CTLA4 rs3087243, PADI4 rs2240336 ассоциаций выявлено не было (p>0,1).Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к распространившемусяолигоартикулярному варианту ЮИАИсследование полиморфного локуса IL2-IL21 rs6822844 позволило установить,чтогенотипIL2-IL21rs6822844*GGвстречалсяприраспространившемсяолигоартикулярном варианте ЮИА значительно чаще, а аллель IL2-IL21 rs6822844*T– значительно реже, чем в контрольной группе (*GG: 91,30% против 78,65%,p=0,048, pcor=0,045, OR=2,849, 95% CI 1,032-7,623; *T: 4,35% против 12,13%,p=0,022, pcor=0,021, OR=0,329, 95% CI 0,126-0,889 соответственно) (Рисунок 10-A).После стратификации с учетом пола сходная ассоциация по аллелю IL2-IL2175rs6822844*T наблюдалась только у девочек, а по генотипу IL2-IL21 rs6822844*GGразличия у девочек достигли лишь уровня тенденции (*T: 3,66% против 12,29%,p=0,021, pcor=0,020, OR=0,271, 95% CI 0,087-0,841; *GG: 92,68% против 78,81%,pcor=0,052соответственно)(Рисунок10-Б).Наиболееудачноймодельюнаследования при анализе без учета пола и у девочек оказалась лог-аддитивная, апротективным маркером с аддитивным эффектом в отношении формированияраспространившегося олигоартикулярного варианта ЮИА служил аллель IL2-IL21rs6822844*T (2TT+GT против GG, p=0,019, OR=0,36, 95% CI 0,13-0,98 и p=0,015,OR=0,31, 95% CI 0,10-0,98 соответственно).