Диссертация (Молекулярно-генетические основы ювенильного артрита), страница 10

В то же время приэнтезит-ассоциированном варианте основную долю пациентов составлялимальчики (82,86%).У детей с олигоартикулярными вариантами ЮИА (персистирующим ираспространившимся) заболевание развивалось статистически значимо раньше, а удетей РФ-позитивным полиартикулярным и энтезит-ассоциированным вариантами– статистически значимо позже, чем в общей группе ЮИА (p=0,026 (pcor=0,026),p=0,0008 (pcor=0,0007), p=0,008 (pcor=0,005), p=0,0003 (pcor=0,0003) соответственно).54Таблица 2 ‒ Общая характеристика группы пациентов с ЮИА в зависимости отпола индивидов, клинического варианта и возраста дебюта заболеванияВариант ЮИАСистемныйРФ-позитивныйполиартикулярныйРФ-негативныйполиартикулярныйОлигоартикулярныйперсистирующийОлигоартикулярныйраспространившийсяЭнтезитассоциированныйПсориатическийНедифференцированныйОбщая группаВсегоМальчики/Девочкиnini (pi(var), %)(pi(w), %)2914/15 (48,28/51,72)(8,79)61/5 (16,67/83,33)(1,82)8617/69 (19,77/80,23)(26,06)9833/65 (33,67/66,33)(29,70)465/41 (10,87/89,13)(13,94)3529/6 (82,86/17,14)(10,61)83/5 (37,50/62,50)(2,42)2211/11 (50,00/50,00)(6,67)330113/217 (34,24/65,76)(100)Возраст дебютаMe (Q1;Q3), лет3,91 (2,15;6,42)10,63 (8,25;14,43)5,34 (2,69;9,65)3,11 (2,09;6,39)2,82 (1,46;5,08)9,50 (4,93;11,88)7,23 (2,44;11,86)7,16 (4,38;10,38)4,30 (2,32;8,25)Примечание – Здесь и далее: ni – численность групп; pi – частота; pi(w) - частота в общейгруппе ЮИА; pi(var) – частота среди отдельных вариантов ЮИА.Тяжелое течение заболевания было зарегистрировано у 37,65% пациентов,умеренное – у 49,41%, легкое – у 12,94% (Таблица 3).

Основную долю пациентовпри тяжелом течении ЮИА составили дети с РФ-негативным полиартикулярным(31,25%) и системным (30,21%) вариантами, при умеренном течении – сперсистирующимолигоартикулярным(38,89%),РФ-негативнымполиартикулярным (26,19%) и распространившимся олигоартикулярным (19,05%)вариантами. Среди больных с легким течением заболевания преобладали дети сперсистирующим олигоартикулярным вариантом ЮИА (78,79%).Поражение глаз в виде развития увеита было выявлено у 7,50% пациентов,большинство из которых страдали олигоартикулярными вариантами заболевания(персистирующим ‒ 45,83% и распространившимся ‒ 33,33%).55Таблица 3 ‒ Клинико-лабораторная характеристика группы пациентов с ЮИАПоказателиТяжесть теченияУвеитАнтинуклеарные антителаПовышение СОЭПовышение СРБПовышение IgAПовышение IgMПовышение IgGДефицит IgAДефицит IgMДефицит IgGНазначениеиммуносупрессивной терапииНазначение метотрексатаНаличие ответа на метотрексатНаличие достаточного ответа наметотрексатДлительная терапия ГКСНазначение ГИБПГрадациитяжелоеумеренноелегкоеестьнетестьнетестьнетестьнетестьнетестьнетестьнетестьнетестьнетестьнетданетданетданетданетданетданетni (pi, %)96 (37,65)126 (49,41)33 (12,94)24 (7,50)296 (92,50)35 (16,28)180 (83,72)181 (70,98)74 (29,02)109 (54,23)92 (45,77)60 (25,86)172 (74,14)98 (42,24)134 (57,76)139 (58,40)99 (41,60)25 (10,68)209 (89,32)1 (0,42)236 (99,58)3 (1,23)241 (98,77)313 (95,14)16 (4,86)307 (93,31)22 (6,69)181 (75,73)58 (24,27)80 (37,74)132 (62,26)47 (15,06)265 (84,94)106 (32,12)224 (67,88)Наличие антинуклеарных антител оказалось характерно для 16,28% больных,средикоторыхосновнуюдолюсоставилипациентысРФ-негативнымполиартикулярным (31,43%) и олигоартикулярными (персистирующим (28,57%) и56распространившимся (17,14%)) вариантами ЮИА.В общей группе ЮИА повышение СОЭ наблюдалось у 70,98% пациентов, аСРБ – лишь у 54,23% пациентов.

В то же время при системном варианте ЮИАвысокие значения СОЭ и СРБ были отмечены в 100% случаев, а приперсистирующем олигоартикулярном варианте – только в 59,15% и 29,31% случаевсоответственно.Повышение уровня IgA, IgM и IgG наблюдалось у 25,86%, 42,24% и 58,40%детей с ЮИА соответственно.Доля пациентов с гипериммуноглобулинемией класса A при РФ-позитивномполиартикулярном варианте ЮИА достигла уровня 75,00%, при энтезитассоциированном варианте – 45,83%, а при системном варианте – 44,44%.Повышение уровня IgM при системном варианте заболевания наблюдалосьпочти в два раза чаще (84,21%), чем в целом при ЮИА.Гипериммуноглобулинемия класса G была выявлена более чем у 70%пациентов с РФ-негативным полиартикулярным (73,85%), системным (72,22%) иэнтезит-ассоциированным (72,00%) вариантами ЮИА и лишь у 33,33% больных сперсистирующим олигоартикулярным вариантом.Дефицит IgA был зарегистрирован у 10,68% пациентов с ЮИА, тогда какнизкие значения IgM и IgG наблюдались менее чем в 2% случаев (0,42% и 1,23%соответственно).Лекарственнаятерапияпротивовоспалительных,пациентовсЮИАиммуносупрессивныхвключалаиприменениегенно-инженерныхбиологических препаратов (ГИБП).Терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)(ибупрофен, нимесулид и другие) получали все пациенты.Глюкокортикостероиды (ГКС) (преднизолон, метилпреднизолон) per osдлительным курсом принимали 15,06% больных ЮИА, среди которых 59,57%страдали системным вариантом заболевания.При наличии выпота в суставе пациентам проводилось локальное введениеГКС (бетаметазон, триамцинолон).57Применение иммуносупрессивной терапии потребовалось для 95,14%пациентов с ЮИА, из них 98,08% получали метотрексат, в том числе 14,98% (отобщегочисласлучаевназначенияметотрексата)‒вкомбинацииссульфасалазином и/или циклоспорином, и 1,92% ‒ только сульфасалазин илициклоспорин (без метотрексата).Ответ на терапию метотрексатом был получен для большинства пациентов сЮИА (75,73%), однако достаточный ответ был зарегистрирован лишь у 37,74%детей.

При персистирующем олигоартикулярном варианте ЮИА наличие ответа наметотрексат, а также достижение медикаментозной клинической ремиссии при егоприменении наблюдалось, соответственно, в 92,96% и 68,00% случаев, тогда какпри системном варианте – лишь в 26,67% и 8,00%, а при РФ-позитивномполиартикулярном варианте – в 25,00% и 0,00% случаев.ГИБП были назначены 32,12% пациентов с ЮИА, среди которых основнуюдолю составили дети с РФ-негативным полиартикулярным (29,25%), системным(19,81%) и распространившимся олигоартикулярным (19,81%) вариантами. Присистемном и РФ-позитивном полиартикулярном вариантах ЮИА применениеГИБП потребовалось 72,41% и 83,33% пациентов соответственно, а приперсистирующем олигоартикулярном варианте – лишь 6,12% пациентов.

ВсегоГИБП назначались 137 раз, при этом в 20,75% случаев потребовалась смена одногоГИБП на другой/другие (по причине непереносимости или недостаточнойэффективности, в том числе вторичной). Чаще всего пациентам с ЮИАназначались этанерцепт (35,04%), адалимумаб (18,98%), абатацепт (17,52%) итоцилизумаб (15,33%).При оценке эффективности терапии достаточный ответ был зарегистрированболее чем в половине случаев назначения ГИБП (51,38%), а наиболее высокимданный показатель оказался для тоцилизумаба (77,78%) (канакинумаб получалтолько 1 пациент) (Таблица 4).58Таблица 4 ‒ Терапия ГИБП у пациентов с ЮИАВсегопациентовГИБПni(pig)15инфликсимаб(10,95)26адалимумаб(18,98)48этанерцепт(35,04)24абатацепт(17,52)21тоцилизумаб(15,33)2ритуксимаб(1,46)1канакинумаб(0,73)Всего137Достаточныйni (pig1)(pir)3 (23,08)(5,36)7 (36,84)(12,50)21 (53,85)(37,50)10 (55,56)(17,86)14 (77,78)(25,00)0 (0)(0)1 (100,00)(1,79)56 (51,38)Ответ на терапиюХороший Умеренный Отсутствуетni (pig1)ni (pig1)ni (pig1)(pir)(pir)(pir)3 (23,08)6 (46,15)1 (7,69)(20,00)(18,75)(16,67)2 (10,53)7 (36,84)3 (15,79)(13,33)(21,88)(50,00)6 (15,38)11 (28,21)1 (2,56)(40,00)(34,38)(16,67)2 (11,11)5 (27,78)1 (5,56)(13,33)(15,63)(16,67)2 (11,11)2 (11,11)0 (0)(13,33)(6,25)(0)0 (0)1 (100,00)0 (0)(0)(3,13)(0)0 (0)0 (0)0 (0)(0)(0)(0)15 (13,76)32 (29,36)6 (5,5)Примечание – pig – частота среди всех пациентов, получавших терапию ГИБП; pig1 –частота среди пациентов, у которых оценивался ответ на терапию указанным лекарственнымпрепаратом; pir – частота среди пациентов c аналогичным ответом на терапию.3.2 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторовиммунного ответа с предрасположенностью к ювенильномуидиопатическому артриту и его клиническим вариантамБыл проведен сравнительный анализ распределения частот аллелей игенотипов (гаплотипов) полиморфных локусов генов медиаторов иммунногоответа (TNFA, LTA, IL1B, IL2RA, IL6, IL10, MIF, CTLA4, NFKB1, PADI4, PTPN22) имежгенной области (IL2-IL21) у больных с ЮИА и в контрольной группе (в томчисле с учетом клинических вариантов ЮИА и различий по полу).При проверке соответствия распределения частот генотипов полиморфныхлокусов TNFA rs1800629, LTA rs909253, IL1B rs16944, IL2RA rs2104286, IL6rs1800795, IL10 rs1800872, MIF rs755622, CTLA4 rs3087243, NFKB1 rs28362491,PTPN22 rs2476601, PADI4 rs2240336 у больных с ЮИА и в контрольной группеожидаемому по Харди-Вайнбергу существенных отклонений не наблюдалось59(p>0,05).