Диссертация (Клинико-генетический полиморфизм синдрома некомпактного миокарда левого желудочка у российских больных), страница 5

Гены, мутации в которых обнаруживаются при СНМЛЖ, иассоциированные с ними заболевания (продолжение).№НазваниегенаНазвание белкаАссоциированныезаболеванияСсылка12CSRP3Цистеин- и глицин- ДКМП, ГКМП, СНМЛЖ [34]обогащённый белок313TCAPТелетонинГКМП,СНМЛЖ, [34]миодистрофияпоясовконечностей14CASQ2Кальсеквестрин-2СНМЛЖ, CPVT[36]15CALR3Кальретикулин-3ГКМП, СНМЛЖ[34]16PLNФосфоламбанДКМП,СНМЛЖ,17LMNAЛамин А/СМиодистрофия Эмери- [35], [36],[37]Дрейфуса,липодистрофия, ДКМП сгипогонадизмом,СНМЛЖ и др.18DTNAДистробревинСНМЛЖ, пороки сердца[36]19mtDNAМитохондриальныеболезни[35], [37]20DMDДистрофинМиодистрофияДюшенна/Беккера[37]21GLAα-галактозидазаБолезнь Фабри[36]22SCN5Aα-субъединицаLQT3, синдром Бругада, [35]Nav1.5 натриевого ДКМП, СНМЛЖ, СССУканалаи др.ГКМП, [34]СНМЛЖ был описан у нескольких пациентов с нервно-мышечнымизаболеваниями:придистрофинопатиях(миодистрофииДюшенна/Беккера),ламинопатиях, миотонической дистрофии 2 типа (мутации в гене ZFP9),27невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тут, тип 1А (мутации в гене PMP22) [11].Также НМЛЖ обнаруживается при некоторых хромосомных аберрациях.

Так,повышенная трабекулярность миокарда является частью фенотипа при синдромемикроделеции 1p36. Единичные описания некомпактности миокарда встречаютсяпри синдромах Шерешевского-Тернера, Отахара, делеции 1q43, дистальнойделеции 5q, мозаичной форме трисомии 22, микроделеционных синдромах ДиДжорджи и Корнелии де Ланге.Довольно часто, особенно у детей, НМЛЖассоциирован с митохондриальными заболеваниями. В настоящее время описаноне менее 40 пациентов с сочетанием митохондриальной патологии и НМЛЖ [25].Одним из первых синдромов, для которых было описано сочетание сНМЛЖ, был синдром Барта, обусловленный мутациями в гене TAZ. Ген TAZ,расположенный на Х-хромосоме, кодирует белок таффазин, вовлеченный вметаболизм фосфолипидов.Синдром Барта является мультисистемнымзаболеванием с такими клиническими проявлениями как низкий рост, легкиекогнитивные расстройства, дилатационная кардиомиопатия, митохондриальнаямиопатия и гематологические нарушения (нейтропения) [36].Синдром Бартанаследуется Х-сцепленно рецессивно, поражая, как правило, мальчиков; возрастманифестации колеблется от младенческого до среднего (от 1 до 49 лет [25]),однако,какправило,развернутаяклиническаякартинанаблюдаетсявподростковом возрасте.

К настоящему времени ассоциация синдрома Барта сНМЛЖ описана в нескольких исследованиях [25], [36].В некоторых работах отмечался большой процент случаев сочетанияНМЛЖ и различных нервно-мышечных заболеваний – до 80% [2] пациентов сНМЛЖ.Однакоспектрнервно-мышечныхзаболеваний,прикоторыхнаблюдается НМЛЖ, очень широк, а число пациентов с определенным нервномышечным заболеванием и НМЛЖ, как правило, небольшое. Это позволяетпредположитькомпенсаторнуюприродупатологии, а не генетически обусловленную.НМЛЖпринервно-мышечной28Наиболее часто обнаруживаются мутации в генах, ответственных заразвитие различных типов кардиомиопатий – генах MYH7, MYBPC3, ACTC1,LMNA, TPM1 и др., что может свидетельствовать в пользу этиологическойобщности кардиомиопатий и некомпактности миокарда.

По результатамисследований мутаций генов саркомерных белков показано, что на долю геновMYH7 и MYBPC3 приходится около 20% мутаций, выявленных при СНМЛЖ [12].Для сравнения, при гипетрофической кардиомиопатии мутации в генах MYH7 иMYBPC3 составляют около 40% от всех выявленных мутаций. Эти данные могутсвидетельствовать об универсальной роли генов MYH7 и MYBPC3 в генезеразличных кардиомиопатий. Однако в случае обнаружения мутации в генахсаркомерных белков возникает следующий вопрос: является ли выявленныйгенетический дефект причиной феномена НМЛЖ или причиной развитиякардиомиопатии, приведшей к феномену НМЛЖ? Ответ на этот вопрос можетбыть получен в ходе исследований с большим количеством пациентов, свыполнением детального описания фенотипа как пробанда, так и родтсвенников,и изучением корреляций между генотипом и фенотипом.

В настоящее времяданных о таких корреляциях недостаточно.Были описаны корреляции «генотип-фенотип» для мутаций в гене HCN4 иразвитием НМЛЖ, ассоциированным с синусовой аритмией [38] и для мутаций вгене LMNA и НМЛЖ, ассоциированным с АВ-блоком и желудочковымиаритмиями [39].Однако в большинстве случаев подобные исследованияпредставлены описанием одного или нескольких клинических случаев и не могутявляться руководством для определения тактики ДНК-диагностики.В 2000 году авторами Bowles N., Bowles K. и Towbin J. была предложена«гипотезаединогопатогенеза»кардиомиопатий.Согласнопредложеннойгипотезе, структурно-функциональные сходства белков, повреждаемых из-замутаций кодирующих их генов, являются причиной общности фенотипа длягруппы заболеваний [5], [22].

В «общий патологический путь» включаются нетолькобелки,непосредственноповреждающиесяврезультатемутаций29кодирующих их генов, но и белки, взаимодействие с которыми нарушается врезультате повреждения сайтов связывания.Однако такой гипотетический«общий патологический путь» для кардиомиопатий пока не выявлен, и этаконцепция также нуждается в дальнейшей разработке.1.5.2. Спектр мутаций в генах, ассоциированных с изолированной кардиальнойформой некомпактого миокарда левого желудочкаСпектр мутаций при НМЛЖ в настоящее время активно изучается.Благодаря доступности высокопроизводительного секвенирования и накоплениюклинической информации начали появляться крупные исследования, цельюкоторых является накопление данных о мутациях различных генов при НМЛЖ ивыявление корреляций «генотип-фенотип».Стоит отметить крупное исследование Ce Wang et al.

2017 года [40], в ходекоторого для 102 пациентов детского возраста (средний возраст 1,8±0,4 года) сдиагнозом «некомпактный миокард ЛЖ» с помощью секвенирования новогопоколения на платформе Ion Torrent было проведено секвенирование 73 генов,мутации в которых приводят к возникновению различных кардиомиопатий.Всего было выявлено 43 патогенных генетических варианта – 39 миссенсвариантов, 1 делеция, 1 нонсенс-вариант и 2 варианта, затрагивающих сайтысплайсинга.

Большая часть патогенных генетических вариантов была обнаруженав генах MYH7 и TAZ – 19 (44%) и 6 (14%) вариантов, соответственно. В ходеизучениякорреляций«генотип-фенотип»былопоказано,чтоналичиепатогенного варианта – это независимый фактор риска смерти, пересадки сердцаили имплантации ИКД. Также наличие патогенного варианта было ассоциированос более ранним началом заболевания и со сниженной ФВ ЛЖ. Прогноз развитиязаболевания был хуже у пациентов-носителей патогенных вариантов, особенно вгене TAZ.Известно, что мутации в гене TAZ приводят к развитию синдрома Барта(OMIM # 302060).

Между тем, только у троих из 102 пациентов в исследовании30Ce Wang et al [40] был диагностирован полный симптомокомплекс синдромаБарта. У остальных носителей патогенных генетических вариантов в гене TAZнаблюдался только изолированный НМЛЖ.Данное наблюдение позволяет, содной стороны, расширить аллельную серию заболеваний гена TAZ в сторонуНМЛЖ, а с другой – включать поиск мутаций в гене TAZ в схему ДНКдиагностики для пациентов мужского пола с ранней манифестацией НМЛЖ итяжелой клинической картиной, независимо от наличия других признаковсиндрома Барта.Интересно, что клиническая картина у пациентов-носителей мутаций в генеTAZ была тяжелее, чем у носителей мутаций в гене MYH7.

В целом, спектрсимптомов заболевания у носителей мутаций в гене MYH7 был очень широким: отполного отсутствия клинических проявлений до тяжелой формы сердечнойнедостаточности. Эти результаты соотносятся с данными других исследований,демонстрировавших отсутствие корреляций «генотип-фенотип» для мутаций вгенах саркомерных белков при НМЛЖ. Так, в исследовании Probst at al. [32], входе которого был проведен поиск мутаций в генах 8 саркомерных белков вгруппевзрослыхпациентов(среднийвозраст–40,2±15,6лет),средиобнаруженных мутаций большую часть (13/18) составили миссенс-мутации, нотакже были обнаружены 3 мутации сайтов сплайсинга, 1 делеция, приводящая ксдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона (в генеMYBPC3), и одна делеция трех пар оснований, приводящая к делецииаминокислоты аспарагин в положении 239 без сдвига рамки считывания (в генеMYH7); большинство мутаций располагались в генах MYH7 и MYBPC3.Мутации в гене MYH7 неоднократно описываются как ассоциированные сНМЛЖ, независимо от этнического происхождения пациентов [41].