Диссертация (Клинико-генетический полиморфизм синдрома некомпактного миокарда левого желудочка у российских больных), страница 4

Представляетсямаловероятным, чтобы у заболеваний с такой различной генетической природой иразличными молекулярными механизмами реализации была единая дискретнаяпричина нарушения развития миокарда. Скорее можно предположить, чтофеномен некомпактности миокарда является вариантом универсального ответа нарассогласованиемолекулярныхсигналоввэмбриогенезе,расстройстваметаболизма, функциональную перегрузку или несостоятельность саркомерныхили структурных белков миокарда.Сосуществование различных типов кардиомиопатий (НМЛЖ + гипертрофиямиокарда, НМЛЖ + дилатация камер сердца и т.д.) и случаи наличия несколькихвариантов ремоделирования у носителей одного и того же генетического дефектав одной семье также свидетельствует в пользу «неэмбриональной» гипотезы,однако ставит вопрос, почему этот вариант дезадаптации развивается только участи пациентов.Представляетсявероятнымпредположение,чтоНМЛЖ–несамостоятельная кардиомиопатия, а некий общий фенотип, характерный дляразличного генетического контекста.

Детальное изучение генетических каскадов,контролирующих эмбриогенез сердца, а также развитие разных вариантов18кардиомиопатий могло бы прояснить патогенез НМЛЖ, его клиническое значениеи оптимизировать подходы к лечению и динамическому наблюдению.1.4. Инструментальные методы диагностики и диагностические критериинекомпактного миокарда левого желудочкаС момента описания феномена некомпактного миокарда было разработано 3группы диагностических критериев: Chin 1990 года [16], Jenni 2001 года [17], иStollberger 2002 года [18]. Эти критерии предлагают различные способы оценкинекомпактности миокарда.

В качестве диагностически значимых показателейиспользуется оценка глубины межтрабекулярных пространств (критерии Chin),соотношение некомпактного и компактного слоев (Jenni) и число трабекул,движущихся в конце диастолы синхронно с двухслойным миокардом (Stollberger).В клинической практике наиболее часто применяются эхокардиографическиекритерии Jenni (2001 г.):1. при наличии признаков НМЛЖ - отсутствие сопутствующей сердечнойпатологии;2. выраженная гипертрофия стенки ЛЖ, состоящей из двух слоев: тонкогокомпактизированногоэпикардиальногослояиутолщенногоэндокардиального слоя с выраженными трабекулами и полостями;3.

в конце систолы максимальное отношение толщины некомпактного слоямиокарда к компактному > 2;4. по результатам цветной допплерографии – наличие кровотока в глубокихмежтрабекулярных пространствах.Необходимо отметить, что основное ограничение всех исследований, порезультатам которых были предложены эхокардиографические критерии, состоитв малых размерах обследованных выборок.

В результате предложенные критериимогут оказаться неспецифичными. Действительно, согласно Ikeda et al. [19], приобследовании здоровой популяции у 8,3% лиц выполняется как минимум одинэхокардиографический диагностический критерий. Возможно, принятые в19настоящее время ЭХО-КГ критерии излишне чувствительны и недостаточноспецифичны.МРТ сердца может применяться для уточнения диагноза после проведенияэхокардиографии, также МРТ сердца позволяет диагностировать СНМЛЖ вслучае затруднения визуализации верхушки сердца. Было предложно два подходак диагностике НМЛЖ методом МРТ: критерии Petersen [20] и критерии Jacquier[21].

Согласно критериям Jacquier, масса некомпактного миокарда оцениваетсякак разница между общей массой и массой компактного миокарда, измеренияпроводятся в конце диастолы.Диагностически значимой считается массанекомпактного миокарда, составляющая >20% от общей массы миокарда. Однаковклиническойпрактикечащеприменяютсядиагностическиекритерии,оценивающие соотношение толщины некомпактного и компактного слоев(критерии Petersen). Согласно критериям Petersen, диагностически значимымсчитаетсяотношениенекомпактногослоямиокардаккомпактному,превышающее 2.3 (измерение толщины слоев проводится в диастолу). Несмотряна высокую диагностическую ценность этой методики, у нее есть определенныеограничения,восновномобусловленныеневозможностьювыполненияисследования пациентам с имплантированными устройствами и сложностьювыполнения исследования детям (необходимость наркоза).ДиагностикаНМЛЖвозможнаспомощьюметодакомпьютернойтомографии [22].Некоторые авторы отмечают, что увеличение частоты постановки диагноза«СНМЛЖ» обусловлено не только повышением информированности врачей, но исовершенствованием методик визуализации [23].

При этом возрастает частотаобнаружения феномена некомпактного миокарда.Оправданность постановкидиагноза «СНМЛЖ» у бессимптомных пациентов с «губчатым» миокардом внастоящее время дискутабельна.20Из-замалогоколичестваисследованийсдлительнымпериодомдинамического наблюдения за такими пациентами отсутствуют общепринятыепредставления о прогностическом значении НМЛЖ в отношении риска ВСС иразвитии ХСН. Так, в исследовании Благовой О.В. и др.

(2018) [24] не былообнаруженодостоверныхпредикторовВСС,отмечаласьзначительнаяфенотипическая неоднородность группы пациентов с НМЛЖ.Согласно классификации Американской Ассоциации Сердца (AmericanHeart Association, 2006), синдром некомпактного миокарда левого желудочкавыделенвсамостоятельнуюформугенетическидетерминированныхкардиомиопатий [25].

Однако классификация Европейского кардиологическогообщества(ECS,2008)относитСНМЛЖк«неклассифицированным»кардиомиопатиям с последующим делением на «семейную» и «несемейную»формы. Первую попытку классифицировать собственно НМЛЖ предприняли J.A. Towbin et al. [15] в своем исследовании 2015 года.

В их довольно обширнойклассификации учитывалось наличие сопутствующей кардиальной патологии;классификация в виде блок-схемы представлена на рис.2.Прогностическоезначениефеноменанекомпактногомиокарда,обнаруживаемого при различных кардиомиопатиях, остается спорным и,возможно, различается в разных возрастных группах. Как было представленовыше в классификации подтипов НМЛЖ J. A. Towbin et al. [15], прогноззаболевания у взрослых определяется степенью выраженности кардиомиопатии, ане фактом обнаружения некомпактного миокарда, хотя отмечено, что наличиенекомпактного миокарда может увеличивать послеоперационные риски упациентов с клапанной патологией. Такой подход к прогнозу тяжестикардиопатии в сочетании с НМЛЖ подкрепляется результатами исследования M.S.Amzulescuetal.[26],вкоторомоцениваетсявкладповышеннойтрабекулярности или некомпактного миокарда в исход заболевания у взрослыхпациентов с неишемической дилатационной кардиомиопатией.

По результатамисследования, включавшего анализ исходов ДКМП у 162 пациентов, не было21установлено связи наличия и объема НМЛЖ с тяжестью заболевания и рискомсердечно-сосудистой смертности.Тяжесть клинической картины заболеваниябыла обусловлена степенью ремоделирования желудочков и систолическойдисфункцией, но не фактом наличия НМЛЖ.Также было показано, чтонекомпактность миокарда является частой находкой у взрослых пациентов сДКМП (36% и 44%, по результатам применения различных диагностическихкритериев).

Зачастую такие пациенты также отвечают критериям диагностикиСНМЛЖ.Рисунок 2. Схема классификации СНМЛЖ Towbin et al. (2015), ред.Hoedemaekers Y. et al. [27] была предложена схема клинического игенетического обследования пробанда и родственников (рис.3).Как видно из приведенной схемы, убедительно исключить СНМЛЖ уродственников пробанда возможно только при отсутствии патогенной мутации,выявленной ранее у пробанда. Во всех остальных случаях под наблюдением22кардиолога оказывается не только пробанд, но и родственники I и II степениродства.На данный момент руководство по динамическому наблюдению итерапии СНМЛЖ не разработано, что во многом обусловлено отсутствиемклинических исследований с достаточным количеством пациентов.

Проведенныеисследования охватывают только отдельные аспекты терапии, такие, какназначение бета-блокаторов [28], антикоагулянтной терапии, имплантации ИКД.Было показано, что в группе пациентов с НМЛЖ наблюдается высокая частотаразвития сердечной недостаточности (NYHAIII-IV) и ВСС [29], [6].23Рисунок 3. Схема клинического и генетического обследования пробанда сСНМЛЖ и его родственников.ВыявлениеСНМЛЖнастадиивнутриутробногоноворожденных является, по-видимому, прогностическиразвитияиунеблагоприятнойнаходкой и ассоциировано с высоким риском развития ХСН, тромбоэмболий ивнезапной сердечной смерти [30].241.5. Генетические основы некомпактного миокарда левого желудочка1.5.1.

Разнообразие генетических причин некомпактного миокарда левогожелудочкаНесмотря на отсутствие единой точки зрения на этиологию и патогенезНМЛЖ, высокая доля наследственных случаев НМЛЖ отмечается во многихисследованиях. В исследовании Probst V. et al. [31] по результатам обследования63 семей наследственный характер СНМЛЖ был установлен в 25% случаев. Поданным F Ichida et al. [32] у 44% обследованных пациентов наблюдался семейныйхарактер заболевания, с аутосомно-доминантным наследованием в 70% случаев иX-сцепленным рецессивным – в 30%. Наиболее полное в этом отношенииисследование было опубликовано Hoedemaekers Y.

et al. [27] в 2010 году. Былообследовано 56 пробандов, молекулярно-генетическое исследование включало всебя секвенирование 17 генов. Семейный характер заболевания прослеживался в67% случаев, однако генетический дефект удалось обнаружить в только в 50%подтвержденных инструментально случаев НМЛЖ. Увеличение процентасемейных случаев НМЛЖ по сравнению с исследованием F. Ichida et al.

[32]связано, скорее всего, с более детальным обследованием родственниковпробандов.Вовсехприведенныхисследованияхаутосомно-доминантныйтипнаследования описан как наиболее частый при СНМЛЖ. Сочетание НМЛЖ иврожденных пороков сердца, по данным J. A. Towbin [33], также в большей частислучаев наследуется аутосомно-доминантно с вариабельной экспрессивностьюпорока сердца в семье.Второй по частоте тип наследования СНМЛЖ – Х-сцепленный рецессивный (например, при синдроме Барта), реже встречаютсяслучаиаутосомно-рецессивногоимитохондриальногонаследования.Клиническая и генетическая гетерогенность НМЛЖ диктует необходимостьдетального клинического обследования родственников пробанда, т.к. в этомслучае возможно определение типа наследования и установление диагноза даже в25отсутствие выявленной мутации.

К настоящему времени известны не менее 20генов, в которых обнаруживаются мутации у пациентов с СНМЛЖ (Таблица 1).Таблица 1. Гены, мутации в которых обнаруживаются при СНМЛЖ, иассоциированные с ними заболевания№НазваниегенаНазвание белкаАссоциированныезаболевания1MYH7Тяжелая цепь бета- ГКМП,ДКМП, [34],миозинаСНМЛЖ,дистальная [35],[36]миопатиясраннимначалом и др.2MYBPC3МиозинГКМП, ДКМП, СНМЛЖ [35], [34],[36], [37]связывающий белокС3ACTC1α-актинДКМП, ГКМП, СНМЛЖ [35], [34],[36], [37]4TNNT2Тропонин Т2ГКМП, ДКМП, РКМП, [35], [34],СНМЛЖ[36], [37]5TPM1α-1цепь ГКМП,тропомиозинаСНМЛЖ,6LDB3LIM-доменДКМП,ГКМП, [34], [36]связывающий белок СНМЛЖ,3миофибриллярнаямиопатия7TAZТаффазинСиндром Барта8TNNC1Тропонин СДКМП, ГКМП, СНМЛЖ [34]9TNNI3Тропонин IГКМП, ДКМП, СНМЛЖ [35], [34]10MYL2Регуляторная легкая ГКМП, СНМЛЖцепь миозина-2[34]11MYL3Легкаямиозина-3[34]цепь ГКМП, СНМЛЖСсылкаДКМП, [35], [34],[36], [37][35], [37]26Таблица 1.