Диссертация (Клинико-генетический полиморфизм синдрома некомпактного миокарда левого желудочка у российских больных), страница 2
Описание файла
Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Клинико-генетический полиморфизм синдрома некомпактного миокарда левого желудочка у российских больных". PDF-файл из архива "Клинико-генетический полиморфизм синдрома некомпактного миокарда левого желудочка у российских больных", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве РНИМУ им. Пирогова. Не смотря на прямую связь этого архива с РНИМУ им. Пирогова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст 2 страницы из PDF
1173.5.2.Анализкорреляций«фенотип-генотип»дляразличныхгрупппациентов ........................................................................................................... 120Заключение ................................................................................................................. 126Глава 4. Выводы ........................................................................................................ 128Практические рекомендации ..................................................................................
130Перспективы дальнейшей разработки темы ...................................................... 131Список сокращений .................................................................................................. 132Список литературы................................................................................................... 1346ВведениеАктуальность темы исследованияСиндром некомпактного миокарда левого желудочка (СНМЛЖ) – новоепонятие в кардиологии, за последние несколько лет прошедшее путь от редкихфеноменологических описаний до выделения в отдельный тип кардиомиопатий.По данным отдельных эхокардиографических исследований, частота СНМЛЖсредивзрослыхпациентов,направленныхнаэкхокардиографическоеобследование, колеблется в пределах 0,014-1,3%.
Выявляемость СНМЛЖ у детейс кардиомиопатиями выше и составляет около 9%; природа сравнительно высокойчастоты некомпактности миокарда у детей в настоящее время окончательно неустановлена.Существуют две гипотезы о природе некомпактного миокарда. Согласно«эмбриональной» гипотезе, НМЛЖ – это следствие нарушения компактизациимиокардавпериодэмбриональногоразвития.Вэтомслучаестепеньраспространенности НМЛЖ определяется этапом эмбрионального развития, накотором произошло нарушение компактизации.
Согласно «неэмбриональной»гипотезе,НМЛЖявляетсявозможнойкардиомиопатий, вариантом дезадаптации.стадиейпрогрессиидругихОстаётся неясным, является лифеномен некомпактности миокарда изолированным признаком и как часто онсопровождается другими вариантами ремоделирования миокарда.Противоречия в понимании природы НМЛЖ наглядно иллюстрируютсяразличными подходами к классификации НМЛЖ как кардиомиопатии. Согласноклассификации Американской Ассоциации Сердца (AHA, 2006), синдромнекомпактного миокарда левого желудочка является самостоятельной формойгенетическидетерминированныхкардиомиопатий.ОднакоклассификацияЕвропейского кардиологического общества (ECS, 2008) относит СНМЛЖ к7«неклассифицированным» кардиомиопатиям с последующим делением на«семейную» и «несемейную» формы.Несмотря на то, что этиология и патогенез НМЛЖ изучены недостаточно,долянаследственныхформуказываетсястабильновысокойвразныхисследованиях.
Аутосомно-доминантный тип наследования описан как наиболеечастый при СНМЛЖ.К настоящему времени известны не менее 20 генов, в которых быливыявлены мутации у больных с СНМЛЖ.Частота и спектр патогенныхгенетических вариантов в этих генах требуют детального изучения. Наиболеечасто обнаруживаются мутации в генах, ответственных за развитие различныхтипов кардиомиопатий – генах MYH7, MYBPC3, ACTC1, LMNA, TPM1 и др., чтосвидетельствуетвпользуэтиологическойобщностикардиомиопатийинекомпактности миокарда. Тем не менее, стратегия ДНК-диагностики и еенеобходимый объем в настоящее время не определены.опубликованырекомендацииАмериканскогоВ 2018 году былиобществаСердечнойНедостаточности, в которых, с одной стороны, оговариваются возможности ДНКдиагностики, с другой – подчеркивается, что эффективность ДНК-диагностикипри НМЛЖ не определена.Такимобразом,актуальнымицелямиостаетсяизучениеспектрагенетических вариантов при НМЛЖ и оценка эффективности различных схемДНК-диагностики.Цель исследованияЦелью настоящей работы явилось изучение спектра генетических вариантовв генах, кодирующих основные саркомерные и структурные белки миокарда, иклинического полиморфизма НМЛЖ в группе российских пациентов.8Задачи исследованияВ соответствии с поставленной целью нами были сформулированыследующие задачи:1.Провести клинико-генеалогический анализ феномена некомпактностимиокарда левого желудочка, определить доли спорадических и семейных случаев,а также типы наследования семейных форм.2.Изучитьвариантыструктурногоремоделированиясердца,ассоциированные с синдромом некомпактного миокарда левого желудочка.3.Проанализировать спектр генетических вариантов в таргетной панелииз 13 генов, ассоциированных с синдромом НМЛЖ.4.Оценить диагностическую эффективность сформированной панелигенов в разных группах пациентов и предложить дифференциальный алгоритмДНК-диагностики для пациентов с СНМЛЖ.5.Изучить корреляцию «генотип-фенотип» в группах пациентов сНМЛЖ и оценить прогностическое значение генетических вариантов различныхклассов патогенности.Научная новизнаДиагноз НМЛЖ вошел в клиническую практику относительно недавно.ГенетическийполиморфизмНМЛЖизученнедостаточно,авопросынеобходимости и объема ДНК-диагностики в настоящее время дискутабельны.Данная тема исследования является новой и актуальной, а методы исследованиясоответствуют современным требованиям.В рамках настоящей работы были получены следующие результаты:1.Изучены различные варианты ремоделирования миокарда в группепациентов с НМЛЖ.92.Изучены типы наследования НМЛЖ как изолированного признака и спектргенетических вариантов в 13 генах у пациентов с НМЛЖ.3.Обнаружены новые генетические варианты в хорошо изученных генахсаркомерных и структурных белков.4.Показано,чтовозрастманифестациизаболеванияуносителейпатогенных/вероятно патогенных вариантов достоверно ниже, чем у пациентовненосителей.5.Показано, что соотношение некомпактного и компактного слоев не можетявлятьсяпредикторомобнаруженияпатогенного/вероятнопатогенногогенетического варианта.Практическая значимостьСоздан регистр пациентов с СНМЛЖ, который включает в себяклинические данные, данные семейного анамнеза и биологический материал;создан биобанк образцов, содержащий образцы биологического материала(венозной крови) и ДНК пацентов с НМЛЖ.Оценена целесообразность включения в протокол ДНК-диагностики 13генов, наиболее часто ассоциированных с НМЛЖ, предложен алгоритм ДНКдиагностики, в которой учитываются различные варианты ремоделированиямиокарда у пациента.Полученные результаты и алгоритмы могут быть использованы при медикогенетическомконсультировании,привыборетактикидинамическогонаблюдения, а также в лекционном и практическом образовательном процессе.Положения, выносимые на защиту1.Анатомический феномен НМЛЖ может встречаться как в изолированнойформе, так и сопровождаться различными вариантами ремоделирования10миокарда.
При наследовании НМЛЖ как независимого признака преобладаетаутосомно-доминантное наследование.2.Эффективность предложенной схемы ДНК-диагностики, включающей всебя секвенирование панели из 13 генов, различна для пациентов с разнымивариантами ремоделирования.
Предложенная схема наиболее эффективна дляпациентов с сочетанием НМЛЖ и гипертрофии миокарда.3.Предложен дифференциальный алгоритм ДНК-диагностики для пациентов сНМЛЖ, учитывающий вариант ремоделирования миокарда и наличие/отсутствиесимптомов заболевания у пациентов.4.Пациенты с СНМЛЖ и выявленными генетическими вариантами IV-Vклассов патогенности имели достоверно более ранний возраст манифестациизаболевания и наибольшую частоту ВСС в семье, но не соотношение толщинынекомпактного и компактного (NC/C) слоев миокарда.Соответствие диссертации паспорту специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности03.02.07 – «генетика».Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования.Автор участвовал во всех этапах проведения исследования – его проведении,статистической обработке, анализе и обобщении полученных результатов.Апробация работыАпробация работы проведена 13 декабря 2018 года на заседании УченогосоветаФГБНУ«Российскийнаучныйцентрхирургииим.акад.Б.В.Петровского».
Материалы диссертации доложены на Российских национальныхконгрессах кардиологов (Екатеринбург, 2016 г.; Москва, 2018 г.), конференцииЕвропейского общества генетики человека (European Society of Human Genetis11Conference, Копенгаген, 2017 г.), конгрессах Европейского кардиологическогообщества (European Society of Cardiology Congress, Рим, 2016 г.; European Societyof Cardiology Congress, Барселона, 2017 г.).Внедрение результатов работыПо теме диссертации опубликовано 12 научных работ, включая 5 статей – визданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций насоискание ученой степени кандидата и доктора наук.Результаты исследования внедрены в практику медико-генетическогоконсультирования,диагностическийилечебныйпроцесслабораториимедицинской генетики и отделения хирургического лечения дисфункциймиокарда и сердечной недостаточности ФГБНУ «Российский научный центрхирургии им.
акад. Б.В. Петровского», а также в лекционный курс для студентов иаспирантов ФГБНУ «Медико-генетический научный центр».Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоитиз введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций ибиблиографического списка (106 источника литературы: 5 отечественных и 101иностранных). Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 25 рисунками.12Глава 1.