Диссертация (Диагностика и лечение преждевременного старения у женщин с центральным гипогонадизмом), страница 7

Преждевременное старение относят кразряду актуальных медико-социальных проблем [62]. Выделяется целое новоенаправление современной медицины – превентивная гериатрия [41, 69].Контролируемые факторы риска снижения функциональности, которые возможноскорректировать при помощи медикаментозных и немедикаментозных методовлечения [40], являются предметом наибольшего интереса. К этим факторам можноотнести и преждевременное выключение репродуктивной системы, т.е. резкоепреждевременное снижение уровня половых стероидов.

Однако в современныхусловиях в медицинском арсенале есть аналоги половых гормонов, которые могутс успехом использоваться для замещения недостатка эндогенных половыхстероидов.Исследования в различных этнических группах показали повышение общейсмертности у женщин с естественной менопаузой, наступившей в возрасте до 4547 лет, по сравнению с аналогичным показателем у женщин с менопаузой,наступившей в 50-52 года [156, 226, 262, 327, 366]. Двустороннее удалениеяичников возрасте до 45 лет без назначения последующей гормональной терапиитакже ассоциировано со значимым повышением общей и сердечно-сосудистойсмертности [318]. Среди факторов старения женского организма исследователиназывают среди прочих такие репродуктивные показатели, как поздний возрастменархе и ранний возраст менопаузы [53, 83, 327], т.е.

факторы, приводящие к35сокращению периода эстрогенной насыщенности. В крупном исследовании WHIбыло также показано, что длительность репродуктивного периода прямокоррелирует с общей продолжительностью жизни [312]. Таким образом,преждевременное репродуктивное старение является предиктором ускоренияобщего старения женского организма.1.2.2 Стадии старения женской репродуктивной системыВ 2001 г. состоялся первый специализированный форум, посвященныйстадиям старения репродуктивной системы женского организма – STages ofReproductive Aging Workshop (STRAW) [322].

В ходе этого форума былиопределены критерии, по которым можно определить те или иные этапы,предшествующие менопаузе или следующие после неё, а также указаныдальнейшие направления научных исследований [66]. В 2011 г. (через 10 лет)форум был проведен повторно под грифом STRAW+10, чтобы с учетом ужепроведенныхнаучныхразработокуточнитькритериистадийстарениярепродуктивной системы, обобщить данные популяционных исследований,касающихся изменений клинических и гормональных показателей [66, 80, 81, 110,166, 169]. Итогом данного форума стало более точное и универсальноеопределение стадий старения репродуктивной системы, основанное на недорогихнеинвазивных воспроизводимых тестах (см. Рисунок 1, стр. 36).Главным клиническим критерием старения репродуктивной системыявляется стойкая аменорея более 12 мес.

без возможности спонтанноговосстановления менструального цикла [80, 81, 171, 172]. Подтверждающимигормональными критериями являются показатели снижения овариального резерва,а именно снижение уровней АМГ и ингибина В, а также эхографические признакиуменьшения количества антральных фолликулов [80, 81, 171, 172]. Менопаузой(STRAW+10 точка 0) называют последнюю менструацию в жизни женщины,обусловленную функцией собственной репродуктивной системы. Менопаузавсегда определяется ретроспективно, если в течение последующих 12 мес.сохраняется стойкая аменорея [78, 80, 81, 98, 291].36Рисунок 1 – Стадия старения репродуктивной системы согласноклассификации STRAW+10 [171; 172]Наиболее драматические эндокринные изменения отмечаются в первые двагода после менопаузы (STRAW+10 стадия +1а-b),картинаклимактерическогосиндромасразвернутая клиническаяхарактернымиметаболическимиизменениями формируется в течение первых 6-8 лет после менопаузы (STRAW+10стадия +1а-с) [66, 78, 80, 81, 171, 172].

Частым узнаваемым маркером этого периодажизни женщины являются вазомоторные симптомы, однако по данным последнихисследований тяжесть вазомоторных симптомов в этот период коррелирует сриском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в дальнейшем. В ходе крупногопопуляционного исследования SWAN была показана взаимосвязьмеждуприливами и инсулинорезистентностью [341], эндотелиальной дисфункцией [340],повышением кальцификации аорты [337], толщины intima media сонной артерии[339]иуровнямаркеровкоагуляцииивоспаления[336]атакжегиперактивацией симпатической нервной системы [338]. Кроме того, есть данныео корреляции степени выраженности вазомоторных симптомов и тяжести37остеопороза [1, 104, 130]. Таким образом, в этот период инициируются процессыстарения эстроген-зависимых внерепродуктивных органов и систем.В период поздней постменопаузы (STRAW+10 стадия +2) изменениярепродуктивной̆ системы и гормональных показателей происходят уже не такактивно.

Ведущим процессом становится соматическое старение. Значительноувеличивается частота развития таких возраст-ассоциированных заболеваний, какметаболический синдром, генитоуринарный синдром, заболевания сердечнососудистой системы [66, 80, 81, 171, 172].Данная номенклатура является универсальной и может применяться кженщине вне зависимости от возраста, клинической симптоматики и этническойгруппы, однако при условии нормального функционирования гипоталамогипофизарно-овариальной системы [66, 80, 81, 171, 172].Несмотря на то, что классификация STRAW+10 была разработана для того,чтобы определять стадии старения репродуктивной системы вне зависимости откалендарного возраста, согласно многим эпидемиологическим исследованиямможно сказать, что среднепопуляционный возраст наступления менопаузы уздоровых женщин составляет 50-52 года [66, 80, 229, 291].

Если совместить точкуменопаузы с этим возрастом и сопоставить классификацию возрастных периодовВОЗ со стадиями старения репродуктивной системы по STRAW+10, то можносказать, что расцвету репродуктивного периода соответствует молодой/зрелыйкалендарный возраст 25-44 года, переход к менопаузе и ранняя фазапостменопаузы соответствуют среднему календарному возрасту 45-60 лет, ипоздней постменопаузе соответствует пожилой календарный возраст старше 60лет. Стойкая утрата менструальной функции в молодом/зрелом календарномвозрасте – т.е.

до 45 лет – свидетельствует о преждевременном начале какрепродуктивного, так и общего старения.Для определения стадий старения репродуктивной системы у женщинразработаны критерии STRAW+10, однако они полностью не универсальны. Ониприменимы к здоровым женщинам, но не могут использоваться при рядезаболеваний репродуктивной системы, среди которых указан и центральныйгипогонадизм. Использовать стандартные критерии STRAW+10 для женщин с38этимзаболеванием,–т.е.свыключениемгонадотропнойрегуляциирепродуктивной системы, – невозможно, потому что персистирующая аменорея инизкие уровни ФСГ являются клинико-лабораторными признаками центральногогипогонадизма и не являются маркерами старения репродуктивной системы.

Приэтом яичник может оставаться интактным, с сохранным фолликулярным запасом,но менструальная и детородная функции будут прекращены из-за отсутствиягонадотропной регуляции. Поэтому для женщин с центральным гипогонадизмомнеобходимыдругиеклинико-лабораторныеигормонально-метаболическиемаркеры определения стадий старения репродуктивной системы.Исследования в области определения стадии старения репродуктивнойсистемы у женщин с этим заболеванием были названы одним из приоритетныхнаправлений научных исследований [171, 172].1.3Современные представления о центральном гипогонадизме у женщинЦентральный женский гипогонадизм представляет собой клиническийсиндром, характеризующийся снижением секреции половых стероидов на фоненарушения центральной регуляции/секреции гонадотропинов [9].

Сам яичник втакой ситуации остается интактным, и ведущим патогенетическим механизмомявляетсянеадекватнаябазальная/импульснаяпродукцияфолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ)и/или нарушение базальной/импульсной секреции ГнРГ.Активность ГнРГ-продуцирующих нейронов синхронизирована in vivo дляобеспечения адекватной импульсной секреции ГнРГ, которую обеспечиваютнейроны аркуатных ядер гипоталамуса [31, 250, 334]. Импульс ГнРГ фиксируетсякаждые 60-90 мин в фолликулиновую фазу менструального цикла, и каждые 120360 мин – в лютеиновую фазу [251, 334].Исследования последних лет показали, что воздействие ГнРГ активируетболее 200 генов [216, 257], и, возможно, все эти гены участвуют в контроле надсинтезом и секрецией гонадотропинов. Регуляция гена рецептора ГнРГ, как ирегуляция секреции субъединиц гонадотропинов, находится в строгой зависимости39от интенсивности секреции ГнРГ [4, 88, 284].Для адекватной выработкигонадотропных гормонов имеют значение и частота, и амплитуда выброса ГнРГ[251, 284].

В свою очередь, для правильного физиологического воздействиягонадотропинов на яичники также имеет принципиальное значение частота иамплитуда их импульсов [248, 284]. Однако в рутинной клинической практике нетвозможности проводить такие тонкие и дорогостоящие исследования, поэтомуоценивается базальная секреция гонадотропинов.У большинства пациенток определяемые концентрации гонадотропиновнаходятся ниже референсных значений, поэтому этот симптомокомплекс такжечасто называют гипогонадотропным гипогонадизмом.